2019年8月2-3日,第九届中国肿瘤学临床试验发展论坛暨GACT/CTONG 2019年度会议在羊城广州隆重召开。会议简要地汇报了3项CTONG临床试验所取得的成果,并围绕免疫治疗、靶向治疗、精准检测及全程战略布局四大方面、五大专题进行学术汇报。东部战区总医院宋勇教授在会议上进行了《肺癌少见靶点研究方向与进展》的主题报告,介绍了目前对于少见靶点的研究模式,联合策略以及进阶研发,并对肺癌少见靶点药物研发进行了展望。
东部战区总医院呼吸内科主任
南京大学呼吸病学研究所所长
全军呼吸内科专业委员会副主任委员
中华医学会呼吸病学分会全国委员
中国临床肿瘤学会(CSCO)理事
中国抗癌协会肺癌专业委员会常务委员
肺癌MDT专家委员会副组长
国际肺癌研究组织(IASLC)委员
江苏省医学会呼吸病分会副主任委员兼肺癌学组组长
中央军委保健委员会会诊专家
Translational lung cancer research(SCI收录)主编,Journal of Thoracic Disease(SCI)和Military Medical Research(PubMed收录)编委,以及《医学研究生学报》《中国肺癌杂志》《中华肺部疾病杂志》《中华医学杂志》等多本杂志的副主编和编委
靶向治疗的问世与发展壮大,彻底改变了部分晚期驱动基因阳性非小细胞肺癌(NSCLC)的治疗格局,使得患者不但获得更长生存,而且生活质量也得到很好的保障。但遗憾的是,并不是所有NSCLC都存在高频发生的EGFR敏感突变,鉴于罹患NSCLC的人群基数非常大,因此鉴定低频发生的驱动突变,并据此进行研究和治疗,仍会有非常多的NSCLC患者因此获益。近年来,随着下一代测序(NGS)的应用越来越普遍,使得NSCLC少见靶点的发现成为可能。如何对已发现的、少见的、有可能用作治疗的靶点进行研究,发展有针对性的治疗药物,成为最热门的话题。
肺癌治疗的精准之路
传统NSCLC的治疗决策取决于肿瘤组织学类型,包括鳞状细胞癌、腺癌和大细胞癌等,腺癌占NSCLC的50%以上。现有研究表明[1-4],鳞癌和腺癌的基因改变模式并不相同,鳞癌中较为常见可用作治疗的基因改变主要包括FGFR1扩增、DDR2突变、PIK3CA扩增、MET扩增与突变、BRAF突变和HER2扩增等,而腺癌中较为常见的则包括EGFR、BRAF、RAS、NF1、RET、MAP2K1、ALK、ROS1、HER2、MET等基因的改变,从分子角度诠释了不同组织学类型肺癌的差别。
尽管NSCLC中有众多基因改变,但每种基因改变的发生频度并不相同,通常将发生频度较低的基因改变称为少见靶点,如MET扩增(3%)、ROS1融合(2%)、BRAF突变(2%)、RET融合(2%)、NTRK融合(1%)等。目前针对已发现的基因改变进行研发或已获美国FDA批准上市的靶向药物,如下表1所示[5],虽然看似药物众多,但远不能满足临床需求,尤其是低频突变基因的治疗用药更是匮乏,急需更多更新更有针对性的药物。
表1 研发中或已获FDA批准上市的靶向药物
少见靶点的研究模式
由于少见靶点的低发生率,使得按照常规开展临床研究探索新药疗效几无可能,因此需要开展适合少见病例研究的模式,目前常用的模式主要有3种,包括母方案(master protocol )、联合策略和进阶研发。
母方案
母方案研究用于同时回答多个问题,研究中一种或是多种疾病给予多种或一种干预措施,疾病按照现代疾病分类确定,干预措施根据生物标志物确定。按照定义,母方案中又包括了3种模式的研究:平台试验(platform trial)、篮子试验(basket trial)和伞式试验(umbrella trial)[6]。母方案研究设计的优势在于能够迅速验证假说、回答科学问题以及快速评估和对比治疗联合和竞争药物;迅速激活,共同分享收益承担风险;加速对复杂疾病领域的认知,萃取真实世界数据。
篮子试验是针对多种疾病的靶向治疗研究方式,包含多种生物标志物和试验药物联合。Hyman[7]等最先报道了vemurafenib在非恶黑恶性肿瘤领域的Ⅱ期研究(VE-BASKET),是首个基于组织学分类的篮子试验,在肿瘤治疗研究领域具有里程碑的意义。其他的较具代表性的篮子研究还包括伊马替尼的篮子试验、NTRK的篮子试验和NCI MATCH研究。
以NTRK融合基因为例,从最初发现神经生长因子,到鉴定其受体,再到发现多种实种体瘤均有NTRK突变并参与肿瘤发生,到最后第一代NTRK抑制剂的问世,历经60余年时间。两项不同研究[8,9]分别证实了拉罗替尼和entrectinib在包括非小细胞肺癌、肉瘤、甲状腺癌、黑色素瘤、乳腺癌、结肠癌等多种实体瘤中的卓越疗效,使得两药分别于2018年和2019年获美国FDA批准上市,成为继帕博利珠单抗后,第2和第3个跨瘤种治疗药物。目前针对NTRK的第二代和第三代药物也正在研发中。伞式试验是将不同的靶点检测在同一时间完成,然后根据不同靶点分配不同的精准靶向药物,其代表性研究包括BATTLE、I-SPY2和Lung-MAP研究。2014年开始的Lung-MAP研究[10]是首个真正意义的伞式试验,主要针对化疗耐药肺鳞癌的二线治疗,初始设计是通过基因检测将携带某些特异性基因改变的患者分入相应治疗组,包括PI3K抑制剂、CDK4/6抑制剂和FGFR抑制剂,后在2018年又将含免疫检查点抑制剂的治疗纳入研究。
CTONG 1505(Cluster trial)研究是中国开展的针对晚期非小细胞肺癌患者的一项伞式试验,研究中需检测的分子改变包括PIK3CA突变/扩增、cMET过表达/扩增、ALK/ROS1融合、KRAS/NRAS/BRAF突变等,采用的靶向治疗药物包括alpelisib、capmatinib、塞瑞替尼和binimetinib等。CTONG 1702(TRUMP)研究是另一项在中国开展的针对晚期非小细胞肺癌患者的伞式试验,研究中需检测的分子改变包括EGFR新发T790M突变、EGFR敏感突变伴BIM缺失多态性、 MET 14外显子跳跃突变等,采用的靶向治疗药物包括avitinib、阿法替尼、克唑替尼、X-396和西达苯胺等。
联合策略
联合策略是将同一靶点或信号通路上下游机制充分兼顾的联合治疗策略。以BRF113928研究[11,12]为例,研究中将晚期NSCLC患者共分为3组,采用达拉非尼联合曲美替尼一线或二线治疗BRAF V600E突变NSCLC和单药达拉非尼治疗BRAF V600E突变NSCLC。结果显示,达拉非尼单药组的客观缓解率(ORR)为32%,而达拉非尼联合曲美替尼组的一线和二线ORR分别为64%和66.7%,据此,美国FDA批准达拉非尼联合曲美替尼方案用于BRAF V600E突变NSCLC的治疗。除此之外,美国FDA还批准了vemurafenib联合cobimetinib与encorafenib联合binimetinib的治疗方案,但批准适应证为BRAF V600E/K突变的转移性黑色素瘤。
进阶研发
进阶研发是针对同一靶点集中研发新药、遴选优效药物和治疗方法。以MET基因为例,有多种改变形式,包括扩增、点突变、重排和蛋白过表达,目前研究主要集中在MET基因扩增和点突变的治疗,包括多种药物,如克唑替尼、capmatinib、savolitinib、tepotinib、cabozantinib等近10余种药物正在同时研发。此外RET融合基因也是关注较多的改变位点,早期研究药物包括了卡博替尼、舒尼替尼和vandetanib等,但治疗的无进展生存期(PFS)和总生存期(OS)并不尽人意[13]。近期又有2个针对RET靶点治疗的药物受到关注,分别是BLU-667[14]和LOXO-292[15],治疗NSCLC的ORR分别达50%和68%,因此RET基因有望成为下一个重要的治疗靶点。
少见靶点的未来研究方向展望
由于少见靶点的低频发生率,除了研究模式需要新的探索外,还需要全世界的联合行动,为此各大肿瘤研究机构和组织纷纷携手,互通有无,以期更好的进行研究。既往一直没有突破的某些基因改变,如KRAS突变,持续处于被关注中,近期也传来好消息,AMG-510有望成功突围,成为首个针对KRAS突变的治疗药物[16]。
晚期NSCLC的少见改变STK11/LKB1融合,采用PARP抑制剂联合免疫检查点抑制剂治疗,也是一种正在探索的新的治疗联合模式[17],类似的研究还有2018年之后的Lung-MAP研究,也正在进行多种不同作用机制靶向药物和免疫治疗联合治疗的探索[10]。NGS的蓬勃发展,使得新靶点的发现不断增加,新药的研发力度更是与日俱增,实现真正意义上的精准治疗并不是一个太遥远的梦。
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