第73例
新辅助治疗是目前的研究热点，对于HER2阳性乳腺癌，曲妥珠单抗的应用提高了患者的pCR率，同时，在HER2阳性乳腺癌pCR与EFS和OS获益相关。对于HER2阳性乳腺癌，尤其是肿瘤>2cm，具有保乳意愿的HER2阳性乳腺癌，《中国临床肿瘤学会（CSCO）乳腺癌诊疗指南（2019）》推荐患者接受含曲妥珠单抗方案的新辅助治疗。
武汉大学中南医院放化疗头颈、乳腺肿瘤专业科主任
中国生物医学工程学会精确放疗技术头颈肿瘤专委会常务委员
中华医学会放射肿瘤学分会青年委员会委员
中国抗癌协会青年委员会委员
中国南方肿瘤临床研究协会乳腺癌专业委员会委员
湖北省抗癌学会肿瘤学分会副秘书
湖北省医学会鼻咽癌专业委员会副主任委员
湖北省医学会鼻咽癌专业委员会青年委员会主任委员
湖北省抗癌协会青年委员会副主任委员
湖北省抗癌协会肿瘤放射治疗专业委员会委员
武汉大学中南医院 头颈乳腺肿瘤放化疗科
湖北省抗癌协会乳腺癌专业委员会青年委员会委员
主持武汉大学青年教师自主科研项目一项，发表SCI论文数篇
基本情况
患者女性，54岁，已绝经，因“发现左乳肿块2年”就诊。
新辅助治疗
2017年11月6日，患者因发现左乳肿物行肿物及左腋窝淋巴结穿刺活检，病理提示①左乳浸润性导管癌（WHO Ⅲ级），脉管内见瘤栓；免疫组化：ER（阳性，30%），PR（阳性，40%），HER2（3+），CK5/6（-），EGFR（-），P53（-），Ki-67（约20%）；②左腋窝送检淋巴结组织可见癌转移。2017年11月7日，乳腺MRI平扫+增强提示：①左乳上象限不规则肿块（大小约3.6cm×3.5cm×3.4cm），左腋下肿大淋巴结（大小约3.5cm×1.5cm），BI-RADS 4C级；②右乳增生伴增生结节，BI-RADS 2级。
患者于2017年11月11日和2017年12月2日接受TH方案（多西他赛+曲妥珠单抗）新辅助治疗2期，2周期化疗后患者乳腺肿块及腋窝淋巴结较前增大，遂来诊。
入院查体见：左乳12~1点距乳头约1.5cm可触及大小约4.0cm×3.0cm大小肿块，边界欠清，质稍硬，轻压痛，左腋下可触及大小约2.5cm×2.0cm质硬淋巴结，右乳未触及明显肿块，右腋窝未触及明显肿大淋巴结。双乳皮肤牵扯征、橘皮征、酒窝征阴性。双侧锁骨上区未触及肿大淋巴结。2017年12月21日行乳腺MRI(图1)：左乳外上象限肿块大小约49mm×38mm，伴周围环状强化卫星灶，考虑乳腺癌（BI-RADS：6类），右乳外下象限可见T2高信号结节，BI-RADS：3类；左侧腋窝淋巴结约19mm×12mm，考虑淋巴结转移。2017年12月26日行胸腹部CT（图2）提示左乳肿块伴左侧腋窝淋巴结肿大。全身骨显像示（图3）：左肩胛骨上缘骨质代谢异常活跃。肩关节MRI平扫+增强示：左肩胛骨上缘、冈上肌旁类圆形病灶，结合病史，考虑转移可能；小圆肌筋膜炎。脑部MRI未见异常。
图1 新辅助TH方案治疗2周期后乳腺MRI检查
图2 新辅助TH方案治疗2周期后胸腹部CT检查
图3 新辅助TH方案治疗2周期后骨扫描检查
2017年12月7日，病理会诊提示：浸润性癌（Ⅲ级），ER（3+，50%），PR（2+，60%），HER2（3+），CK5/6（-），EGFR（NS），P53（点灶+），Ki-67（局部约30%）。
2017年12月8日，再次会诊病理提示：浸润性导管癌（Ⅱ~Ⅲ级），ER（2+，30%），PR（1+，70%），HER2（3+），CK5/6（-），EGFR（+/-），P53（点灶+），Ki-67（Li：40%）。诊断为：左乳癌（cT2N1Mx，LuminalB，HER2阳性型），考虑患者既往2周期TH化疗疗效不佳，病灶较前略增大，且患者又有强烈的保乳意愿，MDT讨论后，考虑患者肩胛骨病灶良性可能性大，建议动态观察，建议更改新辅助治疗方案为TEC+H，2周期治疗后评估疗效。由于患者合并高血压病2级，2型糖尿病，建议每2周期复查患者心脏彩超评估心脏功能。
患者分别于2017年12月26日和2018年1月16日开始行2周期TEC方案化疗（多西他赛+表柔比星+环磷酰胺）+曲妥珠单抗靶向治疗。第一周期化疗第六天出现化疗后Ⅳ骨髓抑制，给与升白对症处理后恢复正常，第二周期化疗给与预防性升白治疗，未出现重度骨髓抑制。2周期治疗后复查，2018年2月3日，乳腺MRI平扫+增强示（图4）：左乳肿块较前明显缩小；2018年2月5日胸部CT提示（图5）左腋窝淋巴结明显缩小。疗效PR，心电图及心脏彩超未见明显异常。
图4 2周期TEC+H方案新辅助化疗前后乳腺MRI对比
图5 2周期TEC+H方案新辅助化疗前后胸部CT对比
2018年2月7日和2018年2月28日继续行2周期TEC方案化疗+曲妥珠单抗靶向治疗，过程顺利。2018年3月15日乳腺MRI（图6）:左乳癌新辅助化疗及靶向治疗后，左乳肿块较前稍缩小；右乳外下象限结节（BI-RADS：3类）。胸部CT提示左腋窝淋巴结明显缩小。
图6 TEC+H方案新辅助化疗4周期前后乳腺MRI对比
手术
2018年3月16日行乳腺癌保乳根治术，术后病检结果示：（左侧乳腺上、下、内、外及可疑切缘组织）送检组织内未见癌；①送检（左）乳腺组织呈化疗后改变，其内一处见极少许散在退变异型细胞团；②送检乳腺皮肤切缘、周围切缘及基底切缘组织未见癌；③送检（左腋窝）淋巴结14枚均未见癌转移。新辅助治疗后术后达到pCR。
术后辅助治疗
2018年4月16日开始行左乳+胸壁+锁骨上TOMO 治疗（50Gy/25F），25F放疗后行瘤床加量（10Gy/5F），出现Ⅱ度放射性皮炎。继续曲妥珠单抗靶向治疗至1年。放疗后给予阿那曲唑内分泌治疗，目前患者内分泌治疗中，一般情况好，双侧乳腺基本对称，外观良好。患者定期复查，未见肿瘤复发转移，心脏功能无异常。
总结
患者绝经后，2017年11月因发现左乳肿物2年就诊，病理示：左乳腺浸润性癌，左腋淋巴结转移，免疫组化结果：ER（阳性，30%），PR（阳性，40%），HER2（3+），Ki-67（约20%）。诊断为：左乳癌（cT2N1Mx，Luminal B，HER2阳性型）。行TH方案新辅助治疗2个周期后，肿物增大；后改行TEC+H方案新辅助治疗，2个周期后取得PR，接受4个周期TEC+H方案化疗后，于2018年3月16日行乳腺癌保乳根治术，术后病理未见癌，评价为pCR。术后接受辅助放疗、辅助曲妥珠单抗靶向治疗和阿那曲唑辅助内分泌治疗，期间定期复查未见明显新发转移或进展征象。
点评专家
浙江大学附属第一医院乳腺疾病诊治中心主任
中华医学会外科学分会乳腺外科学组委员
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会委员
中国临床肿瘤学会乳腺癌专家委员会委员
中国医师协会乳腺外科医师委员会委员
中国医师协会乳腺癌精准专业委员会委员
中国医药教育协会乳腺疾病专业委员会 常委
中国医疗保健国际交流促进会乳腺疾病分会常委
浙江省抗癌协会乳腺癌专业委员会副主任委员
浙江省中西医学会乳腺病专业委员会副主任委员
浙江省医师协会乳腺肿瘤委员会副主任委员
点评
患者为绝经后女性，术前诊断为cT2N1Mx，Luminal B，HER2阳性型，结合美国NCCN2019 V1乳腺癌指南和《中国临床肿瘤学会（CSCO）乳腺癌诊疗指南（2019）》分析认为，患者可以考虑新辅助治疗。在CSCO乳腺癌诊疗指南中，关于HER2阳性乳腺癌新辅助治疗推荐选择含曲妥珠单抗的方案，优先选择含紫杉类的方案，其中双靶向治疗TH+P方案和TCH方案作为1A类推荐。
1. 新辅助治疗可以达到降期保乳的目的
从外科医生、内科医生和患者角度而言，新辅助治疗可以达到不同的目的。总体而言，新辅助治疗的绝对适应症为降期保乳。Meta分析的结果证实新辅助治疗可以提高保乳率。此外，一些单中心前瞻性临床试验还发现新辅助治疗可以达到腋窝降期，保腋窝的目的。
2. HER2阳性乳腺癌患者可以从新辅助治疗中获益
从CTNeoBC中不同分子分型数据来看，曲妥珠单抗的应用提高了HER2阳性乳腺癌pCR率。此外，HER2阳性乳腺癌pCR与EFS获益相关。NOAH研究主要目的在于比较常规化疗+/-曲妥珠单抗能够提高pCR率，延长EFS。结果显示，HER2阳性患者在化疗中联合曲妥珠单抗可以显著提高pCR，并显著改善EFS。GeparQuinto研究对比了单靶向单赫赛汀或拉帕替尼新辅助治疗，结果显示，曲妥珠单抗较拉帕替尼显著提高pCR，取得pCR的患者预后更好。因此，目前指南推荐HER2阳性乳腺癌术前新辅助治疗应该选择含曲妥珠单抗的方案。患者接受TH方案治疗2个周期后，肿块增大，后换用TEC+H方案新辅助治疗后，取得pCR。
3. 双靶向新辅助治疗可以进一步提高pCR率
单靶向新辅助治疗已经取得很好的疗效，但对于一些高危的患者，可以尝试双靶向治疗，进一步提高pCR率。NeoSphere研究评估了帕妥珠单抗+曲妥珠单抗+多西他赛（PHT）治疗的疗效，结果显示，曲妥珠单抗加帕妥珠单抗联合化疗较单靶向联合化疗或PH方案，可以显著提高pCR率并改善患者预后，pCR患者预后佳。正是基于NeoSphere的研究结果，FDA将帕妥珠单抗纳入审评快速通道。后续的APHINITY研究进一步证实曲妥珠单抗帕妥珠单抗联合化疗用于辅助阶段显著改善HER2阳性早期乳腺癌iDFS率，然而总体人群中iDFS获益率的差值很小。如何优化人群，使双靶向治疗用于最合适的患者呢？亚组分析显示淋巴结阳性及HR阴性患者获益更多。根据APHINITY研究结果以及既往数据，FDA和NCCN指南支持曲妥珠单抗-帕妥珠单抗新辅助治疗后持续沿用作为辅助治疗。帕妥珠单抗在中国上市如果目前面临与本地患者病情特征相同的病例可考虑首选曲妥珠单抗+帕妥珠单抗双靶向加化疗的联合新辅助治疗。
1.Cortazar P, Zhang L, Untch M, Mehta K, Costantino JP, Wolmark N, et al. Pathological complete response and long-term clinical benefit in breast cancer: the CTNeoBC pooled analysis. Lancet 2014;384(9938):164-72.
2.von Minckwitz G, Kummel S, Vogel P, Hanusch C, Eidtmann H, Hilfrich J, et al. Neoadjuvant vinorelbine-capecitabine versus docetaxel-doxorubicin-cyclophosphamide in early nonresponsive breast cancer: phase III randomized GeparTrio trial. J Natl Cancer Inst 2008;100(8):542-51.
3.Gianni L, Pienkowski T, Im YH, Roman L, Tseng LM, Liu MC, et al. Efficacy and safety of neoadjuvant pertuzumab and trastuzumab in women with locally advanced, inflammatory, or early HER2-positive breast cancer (NeoSphere): a randomised multicentre, open-label, phase 2 trial. Lancet Oncol 2012;13(1):25-32.
4.von Minckwitz G, Procter M, de Azambuja E, Zardavas D, Benyunes M, Viale G, et al. Adjuvant Pertuzumab and Trastuzumab in Early HER2-Positive Breast Cancer. N Engl J Med 2017;377(2):122-131.
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