首页 > 文章详情

【NEJM】MONALEESA-7研究：ribociclib联合内分泌治疗带来OS显著获益

2019年08月01日

编译：Lisa

来源：肿瘤资讯

MONALEESA-7是一项全球、随机、双盲、安慰剂对照的Ⅲ期研究，对比了ribociclib和安慰剂联合内分泌治疗用于绝经前或围绝经期HR阳性，HER2阴性晚期乳腺癌。既往已经报道了该研究的无进展生存期（PFS）的结果，显示ribociclib联合内分泌治疗可以显著延长PFS，近期《新英格兰医学杂志》（The New England Journal of Medicine，NEJM）报道了这一研究的OS结果。来自加利福尼亚大学旧金山分校的Hope Rugo教授在同期的《新英格兰医学杂志》对这一研究结果发表述评。

背景

尽管大量的研究已经显示CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗可以给患者带来PFS获益，但尚未观察到OS但获益。在PALOMA-3研究中，接受CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗的患者，相比于单纯内分泌治疗，OS在数值上更高。目前，在晚期阶段的临床研究要取得OS获益是非常困难的，因为对照组可以在后续交叉接受研究药物治疗。MONALEESA-7研究评估了CDK4/6抑制剂ribociclib联合内分泌治疗对比单纯内分泌治疗，既往已经报道了患者可以从联合治疗中获得PFS获益，本次报道OS结果。

方法

MONALEESA-7是一项全球、随机、双盲、安慰剂对照的Ⅲ期研究，对比了ribociclib和安慰剂联合内分泌治疗用于绝经前或围绝经期激素受体阳性、HER2阴性晚期乳腺癌。患者1:1随机分配接受ribociclib（600mg，每天口服，连续使用21天后停药7天，28天为1个周期）或安慰剂治疗。两组患者均同时接受戈舍瑞林治疗，患者同时接受非甾体类AI（来曲唑或阿那曲唑）或他莫昔芬治疗，内分泌药物的选择基于患者既往的辅助或新辅助治疗方案、研究者或患者个人倾向。两组患者不允许交叉。

入组标准为18~59岁，绝经前或围绝经期女性，组织学或细胞学确诊的激素受体阳性、HER2阴性晚期乳腺癌，局部晚期或晚期，ECOG PS评分0-1分。允许既往接受过新辅助或辅助内分泌治疗的患者入组。但不允许患者在晚期疾病阶段接受过内分泌治疗。患者可以接受过不超过一线化疗。分层因素包括是否合并肝脏或肺转移、晚期阶段是否接受过化疗以及内分泌治疗方案（他莫昔芬或AI）。主要研究终点为研究者评估的PFS，既往已经报道，重要次要终点为OS。

结果

2014年12月17日—2016年8月1日，共335例患者随机至ribociclib组，337例患者随机至安慰剂组。截至本次分析，173例患者接受治疗，其中ribociclib组和安慰剂组分别为116例（34.6%）和57例（16.9%）。中位随访时间为34.6个月，患者接受ribociclib和安慰剂治疗的中位时间分别为近2年和近1年。

在出现192个OS终点事件后进行既定的OS中期分析，结果显示，ribociclib组和安慰剂组42个月的OS率分别为70.2%和46.0%（表1）。ribociclib组对比安慰剂组，可以显著延长患者OS，降低了29%的死亡风险（HR=0.71；95%CI：0.54~0.95；单侧P值为0.00973；图1A）。ribociclib组的中位OS尚未达到，安慰剂组为40.9个月。对既定亚组患者进行OS分析，在495例接受AI治疗的患者中，ribociclib组和安慰剂组分别有24.6%和32.4%的患者死亡，预估42个月的OS率，两组分别为69.7%和43.0%（HR 0.70；95%CI：0.50~0.98；图1B）。在177例接受他莫昔芬治疗的患者中，ribociclib组和安慰剂组分别有25.3%和32.2%的患者死亡，预估42个月的OS率，两组分别为71.2%和54.5%（HR 0.79；95%CI：0.45~1.38；图1C）。研究同时根据患者和疾病特征、既往治疗经历和入组地区，进行了探索性OS分析，均观察到ribociclib组显著更优。

表1 患者的OS分析

图1 患者的OS分析

后续抗肿瘤治疗，ribociclib组和安慰剂组分别有219例患者和280例停用研究方案治疗，两组接受后续抗肿瘤治疗的患者比例相当，ribociclib组和安慰剂组分别为151例（68.9%）和205例（73.2%）。最常见的后续第一线抗肿瘤治疗分别为单纯化疗（两组分别占22.4%和28.6%）和内分泌治疗（两组分别占22.4%和20.4%）。ribociclib组对比安慰剂组，后续接受CDK4/6抑制剂治疗的患者比例更低，分别为10.0%和18.6%。

表2 停用研究方案治疗后的后续抗肿瘤治疗

直至截止日期，ribociclib组和安慰剂组分别有126例和161例患者出现疾病进展并接受后续抗肿瘤治疗或死亡。预估42个月仍然存活且正在接受第二线治疗未出现疾病进展的患者，ribociclib组和安慰剂组分别为54.6%和37.8%（HR 0.69；95%CI：0.55-0.87；图2）。

图2 两组后续治疗的PFS分析

结论和讨论

本研究显示，ribociclib联合内分泌治疗相比于单纯内分泌治疗，可以显著延长HR阳性HER2阴性晚期乳腺癌的OS。在接受AI治疗的亚组中，ribociclib联合治疗带来的获益与总体人群相似。在临床实践中，OS和进展后的治疗结局是重要的临床决策因素，基于这一研究结果，我们可知，在更早线联合ribociclib靶向治疗，可以使患者获益更多，ribociclib获益不仅限于联合治疗时的PFS，还包括后续二线治疗。

Hope Rugo

M.D.

医学教授
Professor of Medicine
乳腺肿瘤学和临床试验教育主任
Director, Breast Oncology and Clinical Trials Education
美国加利福尼亚大学旧金山分校海伦迪拉勒家族综合癌症中心
University of California San Francisco Helen Diller Family Comprehensive Cancer Center
San Fransisco, CA

专家述评

MONALEESA-7研究给了临床一定的启示：第一，对于绝经前患者，通过采用卵巢功能抑制，可以接受与绝经后患者相似的治疗。因此，在今后的内分泌治疗研究中，可以同时纳入绝经前患者。第二，在HR阳性的转移性乳腺癌患者中，我们可以取得OS的获益，但患者的药物的选择非常重要。

目前关于CDK4/6抑制剂的研究仅PALOMA-3公布OS结果，期待PALOMA-2、MONARCH-3、MONALEESA-2研究的OS结果，可以帮助我们明确不同药物之间的潜在疗效差异。但鉴于不同研究相似的PFS，OS不太可能存在差异。尽管目前已经发现了越来越多CDK4/6抑制剂的耐药机制，但亚组分析并没有发现不能从CDK4/6抑制剂中获益的亚组。令人欣喜的是，MONALEESA-7研究和其他CDK4/6抑制剂的研究已经证实，患者可以从CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗中获得随机自后线治疗的PFS获益，即患者进展后仍可以从中获益。基于MONALEESA-7的研究结果，CDK4/6抑制剂应该成为目前一线标准治疗。

参考文献

Im Seock-Ah,Lu Yen-Shen,Bardia Aditya et al. Overall Survival with Ribociclib plus Endocrine Therapy in Breast Cancer.[J] .N. Engl. J. Med., 2019, 381: 307-316.

Rugo Hope S,Achieving Improved Survival Outcomes in Advanced Breast Cancer.[J] .N. Engl. J. Med., 2019, 381: 371-372.

欢迎乳腺肿瘤专科医师添加良医汇小编13号微信，加入乳腺肿瘤临床交流群参与交流。