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血管内皮生长因子在淋巴瘤中的研究进展

2019年07月24日

作者：周航，桑威，徐开林
作者单位：徐州医科大学附属医院血液科淋巴瘤中心来源：白血病·淋巴瘤,2019,28( 6 ): 381-384.

淋巴瘤常伴随着局部浸润和结外受累，并受到淋巴瘤微环境中多种因素的调控。血管内皮生长因子（VEGF）是调控淋巴瘤血管生成和促进淋巴瘤迁移的重要影响因素，参与了淋巴瘤的发生、发展。现就VEGF在淋巴瘤的发生、发展，尤其是血管新生与淋巴迁移，以及淋巴瘤治疗和预后中的研究进展进行综述。

淋巴瘤是一种发生于淋巴结和（或）结外淋巴组织的肿瘤，在整个病变过程中会表现出多个淋巴结转移，血管生成则是淋巴瘤生成、浸润、转移的重要因素。血管内皮生长因子（VEGF）是病理、生理状态下血管生成中最重要的刺激因子。VEGF可通过不同机制促进淋巴瘤血管的新生，从而促进淋巴瘤的迁移发展。文章就VEGF在淋巴瘤的发生、发展、转移以及治疗和预后中的研究进展进行综述

1　VEGF及其受体（VEGFR）概况

VEGF是由Ferrara[1]于1989年从牛垂体星状细胞中分离出来的一种糖蛋白。目前在人体中发现的VEGF包括VEGF-A、VEGF-B、VEGF-C、VEGF-D、VEGF-E和胎盘生长因子6种亚型，已发现的VEGFR则有VEGFR-1（Flt-1）、VEGFR-2（KDR/Flk-1）、VEGFR-3（Flt-4）、神经菌毛素1（NP-1）和NP-2共5种。5种受体在结合各自特异的配体后发挥着不同的生物学作用[2]。

VEGFR-1、VEGFR-2主要在血管内皮细胞中表达，VEGFR-1与其配体结合后能诱导内皮细胞的迁移及管状结构的形成，同时也可拮抗VEGFR-2相关通路介导的促进血管内皮细胞增殖作用[3]。而VEGFR-2与VEGF结合能力仅为VEGFR-1的1/10，但其两者结合后所产生的酪氨酸激酶抑制剂活性更强，所以VEGFR-2介导的信号通路在VEGF相关的信号转导途径及血管新生过程中起主要作用[4]。VEGFR-3主要表达在淋巴管内皮细胞，对淋巴管内皮细胞的增殖、分化及淋巴管的形成和维持起重要作用[5]。NP-1主要表达于神经轴突及各种肿瘤细胞，可增强VEGF-A与VEGFR-2之间的相互作用，明显促进黑色素瘤的转移。而NP-2表达部位与NP-1相同，其功能也和NP-1相似[6]。

2　VEGF在淋巴瘤中的异常表达

霍奇金淋巴瘤（HL）中VEGF-A、VEGFR-1和VEGFR-2皆呈现高表达[7]。在各型非霍奇淋巴瘤（NHL）中也都发现了VEGF和VEGFR的共同表达。用免疫组织化学方法对152例NHL患者治疗前后血清中VEGF、FLT-1、KDR进行检测，其中弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）46例、外周T细胞性淋巴瘤（PTCL）44例[8]。结果发现，各型均高表达VEGF-A及其受体；VEGF表达率以PTCL中最高为95%，DLBCL为91%；FIT-1表达率亦以PTCL中最高（100%），DLBCL为96%；KDR在各型中也皆有表达。这说明淋巴瘤患者的VEGF水平普遍比健康人群高，而各型淋巴瘤中DLBCL、PTCL的VEGF表达水平更高。

3　VEGF与淋巴瘤的微环境

3.1　VEGF参与低氧诱导因子（HIF）诱导的血管增生

现有研究表明，VEGF在肿瘤中高表达的主要原因之一，是因为肿瘤内部的低氧环境激活了HIF，HIF通过增加基因转录的频率以及加强VEGF mRNA的稳定性，从而促进VEGF的过表达。HIF-1是由HIF-1α和HIF-lβ两个亚单位组成的一种异二聚体，其中HIF-1α为HIF-1独有的氧调节亚单位，它决定着HIF-1的活性。研究表明，HIF-1α与VEGF表达呈正相关，且HIF-1α可以调控VEGF的生成及释放；这两者之间也可能通过一定的方式互相作用[9]。

3.2　VEGF协同基质金属蛋白酶（MMP）促进淋巴瘤迁移

淋巴瘤细胞分泌的MMP在淋巴瘤细胞的增殖中也起到重要的作用。Aricò等[10]的研究显示，MMP-2和MMP-9这两种MMP是破坏细胞外基质和基底膜的主要蛋白酶。在其参与下，VEGF更容易刺激内皮细胞的出芽、迁移，最终导致淋巴瘤血管网的延伸与扩充，从而为淋巴瘤的生长提供足够的血液支持。

3.3　VEGF参与EB病毒（EBV）驱动的淋巴瘤发生

EBV是人类最早发现的与肿瘤发生相关的病毒。研究表明，EBV与伯基特淋巴瘤（BL）、鼻型NK/T细胞淋巴瘤、HL、DLBCL等密切相关。有研究表明，EBV在DLBCL中的阳性表达与VEGF-A表达水平相关，EBV（+）和VEGFA（+）患者的总生存（OS）时间较短。而EBV编码核糖核酸（EBER）阳性与高水平VEGF表达之间有相关性。EBER阳性肿瘤的平均微血管密度（MVD）明显高于EBER阴性肿瘤，MVD与VEGF的表达呈正相关，可见EBER和VEGF的表达水平显著相关[11]。

3.4　VEGF诱导淋巴瘤血管新生的信号通路

VEGF作为血管生成过程中最重要的刺激因子，密切影响着淋巴瘤的发展，淋巴瘤细胞可以通过自分泌与旁分泌结合的方式维持VEGF的水平，有研究表明，大多数NHL细胞在血清饥饿条件下自身也可检测到VEGF的分泌[12]。VEGF主要依靠与VEGFR-2结合，继而激活相关的下游信号通路产生作用，VEGF-VEGFR下游的主要信号通路为PI3K-Akt-mTOR和Raf-Mek-Erk信号通路，这些信号可以促进新生血管的形成并诱导其形成管腔样结构，同时还可以提高微血管的通透性。

4　VEGF与淋巴瘤的预后

大量研究发现VEGF与淋巴瘤的预后有着密切的联系，VEGF阳性的淋巴瘤患者3年生存率显著低于VEGF阴性者。按照1971年Ann Arbor淋巴瘤分期，临床分期Ⅲ、Ⅳ期患者的VEGF水平明显高于Ⅰ、Ⅱ期患者，且随着国际预后指数（IPI）评分的升高，患者的VEGF水平不断升高，完全缓解（CR）患者的VEGF水平低于部分缓解（PR）患者[13]。研究发现VEGF分布方式也会影响患者预后[14]。在FL和PTCL患者中，VEGF弥漫分布患者OS率低于灶性分布患者。在FL患者中，VEGF弥漫分布患者与灶性分布患者4年OS率分别约为60%和80%，PTCL患者中VEGF弥漫分布患者与灶性分布患者2年OS率约为10%和50%。而在各型淋巴瘤中DLBCL的预后与VEGF的表达水平最为相关。在DLBCL患者中，有研究显示患者血浆VEGF高水平患者比低水平患者3年OS率、3年无进展生存（PFS）率显著较低[15]。VEGF-A阴性表达患者5年OS率约为85%，阳性表达患者5年OS率则约为40%[16]。VEGF-C高表达患者3年OS率约为30%，低表达患者3年OS率约为70%[14]，并且随着VEGF-C表达程度增加，DLBCL患者乳酸脱氢酶（LDH）水平和IPI评分也升高[16]。此外VEGFR-1阴性表达患者OS高于VEGFR-1阳性表达患者[16]。随VEGFR-2表达由阴性到弱表达再到强表达患者OS率对应逐渐下降[17]，VEGFR-2高表达患者2年OS率约为10%，低表达患者约为55%[14]。

DLBCL患者化疗后VEGF水平较治疗前有不同程度下降，在治疗有效者中VEGF水平下降更明显，而化疗无效者治疗后VEGF水平有所降低，但与治疗前比较差异无统计学意义。此外有研究表明，在骨髓浸润和多个结外侵犯的患者VEGF水平明显升高，提示VEGF可以促进DLBCL病变的播散[13]。

5　抗VEGF药物在淋巴瘤治疗中的现状

早在1971年美国国家科学院院士佛克曼就提出了"肿瘤的生长和转移依赖肿瘤血管"的观点。基于这个观点，从抗肿瘤血管角度来抗肿瘤生长的思路已有多年，VEGF作为主要的血管生成因素一直是人们关注的对象。但由于肿瘤血管生成的复杂性以及VEGF在生理性以及病理性血管生成中的双重作用，使得抗VEGF药物在临床的应用当中并没有达到满意的效果。最主要的原因是抗VEGF/VEGFR药物治疗中出现的各种不良反应。临床抗VEGF/VEGFR药物不仅可以抑制肿瘤血管的生成，同样能对正常的血管生成产生影响，VEGF的抑制治疗可导致机体不同的损害，如高血压、胃肠道反应、甲状腺功能减退、蛋白尿、凝血障碍和神经系统不良反应等。由于VEGF在血管舒张以及维持正常肾功能中的重要作用，抗VEGF/VEGFR治疗所引起的肾损伤、心脏损伤也有广泛的临床研究证据[18,19]。除了对机体自身的毒性外，有研究发现抗VEGF治疗可出现严重的反弹，如在短暂的抑制过后，出现肿瘤血管的快速"再生长"[20]。

抗VEGF的治疗已在部分实体肿瘤中得到了正式的应用，淋巴瘤作为特殊的一类血液系统肿瘤也有着实体肿瘤的部分特征，血管屏障是两者在治疗过程中都要面对的一个不良因素。若在现有化疗方案的基础上继续联合抗VEGF治疗，有可能使治疗效果得到进一步的提升。但从目前的临床试验来看，贝伐单抗作为具有代表性的一线抗VEGF药物，将其加入到标准R-CHOP或CHOP方案对新诊断高表达血管生成标志物的DLBCL患者治疗效果跟单独应用R-CHOP或CHOP方案相比并无很大改善[21]，其中一个重要的原因就是相关药物大量的不良反应影响患者预后已超过了原发病对患者的影响。因此，在选取药物时则应考虑相对较为安全、有效的药物。

临床上已有多种恶性肿瘤化疗方案联合沙利度胺治疗，并且在原有化疗的基础上取得了更好的疗效，研究发现沙利度胺具有降低VEGF受体NP-1和VEGFR-2，从而抑制血管生成的作用[22]。而来那度胺是继沙利度胺之后的新一代免疫调节药物。来那度胺较沙利度胺具有更强得血管生成抑制能力，研究发现，来那度胺可抑制VEGF，降低VEGF的表达，并且可抑制其受体生成，同时阻断PI3K-Akt途径的激活，组织内皮细胞的迁徙，抑制血管的生成[23]，从而在抗肿瘤细胞血管生成方面能起到更强的作用。

6　展望

VEGF可促进血管生成，在淋巴瘤的发生、发展过程中起到重要作用，且与淋巴瘤预后密切相关。因此，选取相对安全的药物规避现有抗VEGF药物的风险，再将它们与传统化疗或日新月异的靶向治疗相联合，有望进一步提高淋巴瘤的治疗效果从而更好地造福患者。

参考文献

血管内皮生长因子在淋巴瘤中的研究进展 [J] . 白血病·淋巴瘤,2019,28( 6 ): 381-384.

DOI: 10.3760/cma.j.issn.1009-9921.2019.06.016

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