作者单位：徐州医科大学附属医院血液科淋巴瘤中心 来源：白血病·淋巴瘤, 2019,28(6) : 368-371.
干扰素调节因子4（IRF4）是IRF家族的成员，主要在淋巴细胞中表达，并在淋巴瘤的发生发展中发挥着重要作用；此外其与2016年世界卫生组织（WHO）淋巴瘤更新版提出的暂定分类-伴有IRF4重排的大B细胞淋巴瘤相关。文章就IRF4基因结构特征及生物学功能、在淋巴细胞发育中的作用、伴IRF4重排的大B细胞淋巴瘤进行综述。
干扰素调节因子4（IRF4）是IRF家族的转录因子之一，较特异地表达于淋巴细胞[1]。在正常淋巴组织中表达于浆细胞、5%~10%的生发中心B细胞（GCB）以及激活的T细胞，是B细胞向浆细胞分化的重要调控因子。此外，在调节免疫反应、免疫细胞发育、细胞生长调节和代谢中起着关键作用。因其最先在多发性骨髓瘤中被识别，故被称为多发性骨髓瘤癌基因1（MUM1）。其在肿瘤组织中的激活导致过表达或与正常细胞不同的异位、异时表达引起调控异常是肿瘤发生的重要原因。伴有IRF4重排的大B细胞淋巴瘤常见于儿童和青年人，被认为是一种新的暂定类，该淋巴瘤最典型的好发部位是咽甲环和（或）颈部淋巴结。文章就IRF4以及伴有IRF4异常的淋巴瘤的研究进展进行综述。
1 IRF4的结构及其生物学功能
IRF4是IRF家族的成员之一。IRF家族有10个成员，其共性是均含有识别特异性序列的氨基末端DNA结合结构域（DBD），是干扰素信号的下游调节者。IRF4的DNA结合结构域与IRF1有44%同源，IRF相关结构域（IAD）与IRF3有26%同源[2]，IRF4与IRF8高度同源。
编码的IRF4蛋白由451个氨基酸残基组成，其基因定位于6p25-p23。IRF4/MUM1蛋白的多肽链可大致被分成三部分：1个功能调节结构域，包括2个转录域（TAD）和三元复合物的形成和自抑制需要的区域；1个高度保守的氨基末端DNA结合结构域，拥有5个保守的色氨酸残基，被10~18个氨基酸隔开并形成了螺旋-转角-螺旋基序；1个允许IRF4/MUM1蛋白构象发生改变的中介连接结构域[3]。
与其他IRF家族的蛋白不同，IRF4与DNA的结合力很弱，特性是由于羧基末端自抑制域的存在，但当其与Et家族等转录因子形成复合体后，其自抑制作用会被减弱，结合DNA的亲和力得到很大的增强。此外，IRF4/MUM1的表达不受干扰素的影响，而是由与淋巴细胞活化有关的刺激物介导的，如刀豆素A、金黄色葡萄球菌肠毒素A、白细胞介素4（IL-4）、抗原受体、脂多糖类及CD40信号等[4]。
2 IRF4在淋巴细胞发育中的作用
IRF4/MUM1主要在淋巴细胞中表达，有种系和阶段特异性[5]。在B系细胞中，浆细胞、一小部分GCB及生发中心后B细胞，即GCB向浆细胞成熟分化的终末阶段均有IRF4/MUM1表达。在T系细胞中，无论是正常T细胞，还是异常活化的T细胞均有IRF4/MUM1表达，其表达水平通常与CD30表达呈正相关[6]。IRF是转录因子，在调节免疫反应、免疫细胞发育、细胞生长调节和代谢中起关键作用[7]，对浆细胞的分化至关重要[8]。
IRF4在B细胞和浆细胞中高度表达，主要参与了B细胞向浆细胞的分化和免疫球蛋白的类别转换。IRF4与DNA的结合力很弱，这一特性对表达GCB和浆细胞特异的表达至关重要。根据蛋白质水平，IRF4将DNA作为异二聚体或同源二聚体与不同的基序结合，每个基序特异地激活与GCB细胞或PC分化相关的基因的表达。在低蛋白水平时，IRF4作为异二聚体结合Et-IRF复合元件EICE[GGAANN（N）GAAA]与PU.1或AP-1-IRF复合元件AICE（GAAATGAGTCA或GAAANNNNTG AGTCA）与Batf等AP-1家族[9]。在B细胞向浆细胞的分化过程中，蛋白质水平增加，IRF4作为同源二聚体与干扰素序列应答元件ISRE（GAAANNGAAA）结合[10]。在抗原依赖性激活期间，B细胞可以通过称为类别转换重组（CSR）的过程重排IgH区域的恒定区域，产生具有不同功能的抗体。此外，在抗原依赖性激活后，成熟B细胞经历体细胞高频突变（SHM），这是改变免疫球蛋白可变区的过程，以选择产生高效抗体的B细胞。SHM导致GCB的成熟，这是二级淋巴器官中的瞬时结构，其中B细胞是基于它们产生高效抗体的能力而选择的[11]和PC细胞基因表达的两个相互拮抗程序的主要调节因子[10]。生发中心最终产生记忆B细胞和高亲和力，长寿命的PC，其特征是高水平的抗体分泌[12]。在B细胞发育的早期和晚期发生的分子改变可导致淋巴肿瘤的产生。根据研究提出的"动力学模型"，IRF4以时间和剂量依赖的方式调节CSR、SHM、GCB细胞的产生和PC的分化[8,10,13]。
在生发中心反应的早期阶段，IRF4以低水平存在，并且其与AICE和EICE基序的结合上调活化诱导的胞苷脱氨酶（AID）表达。AID（由AICDA基因编码）是一种通过胞嘧啶碱基脱氨作用在DNA中产生突变的酶，对于CSR和SHM来说是绝对必要的[14]。IRF4还激活bcl-6，这是一种转录抑制因子，主要用于生发中心的形成和抗体的成熟[10,15]。另一方面，PC分化过程中IRF4水平的升高有利于IRF4与直接靶基因（如PRDM1）的ISRE结合，后者编码蛋白质PRDM1，这是PC分化转录程序的关键组成部分[16,17]。小鼠的体内研究表明，IRF4的瞬时表达直接激活但不能维持GCB细胞中bcl-6的表达[9]，这表明IRF4可能在建立时发挥重要作用，但不能维持生发中心状态。在PC分化期间，高水平的IRF4诱导PRDM1表达，并且一起抑制bcl-6表达以终止生发中心程序[16,17,18]。
3 IRF4/MUM1与淋巴瘤的关系
IRF4/MUM1在肿瘤组织中的激活导致过表达或与正常细胞不同的异位、异时表达引起调控异常是肿瘤发生的重要原因。该基因表达异常会导致淋巴组织增生性疾病的发生，并与淋巴瘤的预后有着密切联系。
弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）是最常见的恶性淋巴瘤，占非霍奇金淋巴瘤（NHL）发病率的30%~40%[19]，具有很强的异质性，其临床的疗效、预后及转归均具有很大的差异。基因表达谱发现IRF4/MUM1的表达与活化的DLBCL及一些预后差的DLBCL相关[20,21]。
滤泡性淋巴瘤（FL）占非霍奇金B细胞淋巴瘤的30%，发病率仅次于DLBCL[22]，以美国和西欧发病率最高，而在中国发病率却明显偏低，约占B细胞淋巴瘤的10%。有研究表明，IRF4/MUM1的表达随着FL的分级升高而明显增加，并且与细胞的增殖活性（Ki-67的表达）呈显著相关性，与CD10的表达呈负相关，但与bcl-6和bcl-2的表达未显示出相关性[23]。IRF4/MUM1阳性的病例多为Ⅲ级，提示其可能具有更差的生物学行为及预后。
外周T细胞淋巴瘤（PTCL）是成熟的胸腺后淋巴细胞异常克隆增生所导致的一类异质性疾病，约占NHL 10%。目前已有多项研究表明，IRF4/MUM1蛋白与PTCL的预后相关，阴性表达患者在治疗有效率和生存期等方面都优于阳性表达患者。Hans等[24]的研究结果，推测IRF4/MUM1的高表达可能与PTCL预后不良有关。另外，在其他类型淋巴瘤，如淋巴浆细胞性淋巴瘤、边缘区淋巴瘤、原发性渗出性淋巴瘤、间变性大细胞淋巴瘤、PTCL分类不明型和成年人T细胞淋巴瘤/白血病患者均可见IRF4/MUM1的表达。
目前有关IRF4/MUM1蛋白在肿瘤预后中的作用仍存在争议。Hans等[24]研究发现IRF4/MUM1阳性患者的预后较差，并在DLBCL的研究中证实了IRF4/MUM1阳性的无病生存率显著低于阴性患者。Colomo等[25]发现了IRF4/MUM1的表达与预后无关，Chang等[26]发现IRF4/MUM1蛋白是B细胞慢性淋巴细胞性白血病预后良好的指标之一。
4 伴IRF4重排的大B细胞淋巴瘤
在2016世界卫生组织（WHO）淋巴瘤分类更新版中提出伴IRF4重排的大B细胞淋巴瘤作为一种新的暂定类。常见于儿童和青年人，中位年龄10岁（4~28岁），也可发生于老年人[27]。男女比例接近，无明显的性别差异。这类淋巴瘤最典型的病变区域是咽甲环和（或）颈部淋巴结，但也可发生在腹腔及胃肠道淋巴结等部位。组织学上以弥漫或者滤泡+弥漫的生长方式为主，类似于3B级的FL或者DLBCL的生长方式，但星空现象少见。免疫组织化学结果显示，该类淋巴瘤恒定强表达IRF4/MUM1，通常也表达bcl-6，约半数表达CD10和bcl-2，增殖分数一般较高。基于基因表达谱的研究，最常见的是生发中心型。荧光原位杂交技术（FISH）基因检测结果，通常有IRF4基因重排，少数伴bcl-6基因重排，通常不伴bcl-2基因重排。该类淋巴瘤较儿童型滤泡性淋巴瘤（PFL）更具侵袭性，但较普通DLBCL预后好，治疗反应佳，因此总体预后好。
伴IRF4重排的大B细胞淋巴瘤需要与常规的DLBCL及PFL鉴别，因其治疗和预后不同。与常规DLBCL相比，伴IRF4重排DLBCL显示出明显不同的临床病理学特征：局部病变为主，常见的滤泡样结构特征和较高的GCB免疫表型，与低bcl-2重排率形成对比，但有相对较好的预后。因此，在青年人咽甲环部位，DLBCL样大细胞淋巴瘤伴有滤泡样结构特征和MUM1/bcl-6强阳性表达，且临床表现为局灶病变者，应行FISH检测IRF4易位，以除外伴IRF4重排的大B细胞淋巴瘤。PFL好发于儿童和青年人，中位年龄14岁（5~21岁），少见于成年人，主要影响年轻男性（男女比10∶1）；好发于头颈部，几乎所有病例都是局灶性病变，因此部分病例切除即可，而不需要其他处理。PFL的诊断标准要严格把握，以避免漏诊真正的3级FL或者伴IRF4重排的大B细胞淋巴瘤而导致治疗不足。组织学形态以大的扩张的高度增生的滤泡为特征。免疫表型：除表达panB标记外，肿瘤细胞表达CD10及bcl-6，且CD10表达局限于滤泡内；大多数bcl-2（-），缺乏t（14：18）易位。无论组织学还是免疫组织化学特征，PFL与伴IRF4重排的大B细胞淋巴瘤都有很大的重叠，但PFL并不表达MUM1，FISH检测IRF4重排阴性，可供鉴别。
5 小结
总之，IRF4/MUM1基因是IRF家族的成员，其在淋巴细胞的发育及淋巴瘤的发生发展中发挥着重要的作用。伴有IRF4重排的大B细胞淋巴瘤是2016年版WHO更新版提出的暂定分类，预后较PFL差，但经正规治疗预后较常规的DLBCL好，所以有必要对其明确诊断。除典型的组织学及免疫组织化学特征外，FISH检测IRF4基因重排对其诊断有重要作用。
干扰素调节因子4相关淋巴瘤的研究进展 [J] . 白血病·淋巴瘤,2019,28( 6 ): 368-371.
DOI: 10.3760/cma.j.issn.1009-9921.2019.06.012
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