第66例
“尽早明确HER2，尽早临床获益”和“全程抗HER2，全程要规范”的理念，对于HER2+的晚期乳腺癌患者治疗来说非常重要。在临床工作中，需要充分告知有所HER2阳性乳腺癌患者及时尽早的接受抗HER2全程规范治疗临床获益的必要性和重要意义。
中央保健会诊专家，北京医院肿瘤科副主任
北京肿瘤防治研究会乳腺癌分委会副主任委员
北京中西医慢病防治促进会中西医乳腺癌防治全国专家委员会副主任委员
北京乳腺病防治学会乳腺健康管理专委会副主任，内科/转化医学专委会常委
中国性学会乳腺疾病分会副主任委员
北京医学会乳腺疾病分会常委
北京肿瘤学会理事
中国老年学和老年医学学会老年肿瘤分会理事，基础与转化/肿瘤康复分会委员
中国抗癌协会肿瘤营养与支持治疗专业委员会精准肿瘤营养学组委员
中国心理卫生协会老年心理卫生专业委员会委员
国家卫生计生委人才交流服务中心卫生人才评价领域专家
北京医院肿瘤内科
基本情况
患者女性，59岁，已绝经。主因“左乳腺癌改良根治术后10年，发现转移3年”。既往史：白细胞减少症病史（与药物相关），贫血，肝功能异常，高甘油三酯血症，高胆固醇血症，子宫肌瘤子宫切除术后，左侧尺神经嵌顿术后。否认慢性病、传染病、家族病史。
现病史
患者于2008年初发现左乳腺占位，后未予以重视和进一步治疗。6月因占位进一步增大就诊，行左乳腺癌改良根治术，病理示：左乳浸润性导管癌（invasive ductal carcinoma，IDC ），大小约为3.7cm×2.0cm×1.0cm，左腋窝淋巴结见(2/11)枚转移，未见脉管和神经侵犯，切缘阴性。免疫组化示：ER（+）、PR（-）、HER2（3+）。结合患者手术病理，分期为pT2N1M0，Ⅱb期，ER+/HER2+型。术后患者行氟尿嘧啶+环磷酰胺联合表柔比星方案术后辅助治疗4周期，具体用法为：氟尿嘧啶 750mg d1，环磷酰胺 500mg d1，表柔比星 60mg d1-2（累积剂量260mg/m2），过程顺利。后规律复查，因患者个人原因未加用辅助抗HER2靶向治疗和内分泌治疗等。
疾病复发与一线治疗
患者2016年10月常规复查时发现全身骨、肝转移，行超声引导下肝穿刺活检，病理示:低分化腺癌，结合病史考虑为转移。免疫组化：ER（+2%）、PR（-）、HER2（3+）。其无病生存期（disease-free survival，DFS）为100个月。
晚期一线治疗参与临床试验，使用方案为多西他赛+曲妥珠单抗+帕妥珠单抗/安慰剂。2016年11月30日患者随机后开始第1周期治疗，7周期后停用多西他赛化疗，继续曲妥珠单抗+帕妥珠单抗/安慰剂治疗至第17周期（2017年11月23日），每9周期进行疗效评价。2017年2月首次综合疗效评价为部分缓解(partial response，PR)，后续维持PR，期间定期复查未见明显疾病进展。
2017年12月患者常规复查，胸腹部增强CT示（图1）：右肺中叶散在类结节影，大者约0.5cm；肝脏多发转移瘤，形态不规则，较前增多、增大，大者约2.7cm×2.4cm；左肾类圆形低密度影，约1.2cm，腹腔、腹膜后散在小淋巴结，大者短径约0.8cm；胸骨柄及胸骨体上段密度增高，结合病史考虑转移。2018年1月头颅MRI增强示：左侧小脑中脚强化类结节，警惕转移。骨扫描（ECT）示：胸骨柄及胸骨体上段转移灶，较前略缩小。结合病史综合疗效评价为病情进展(progressive disease，PD)，PFS 1 为13.4个月。
图1 患者肺部转移灶影像学表现
二线治疗
2018年1月，患者开始晚期二线治疗，参与临床试验，使用T-DM1 270mg（3.6mg/kg）静滴 d1 Q3W。至2018年10月共计12周期治疗，2周期后综合疗效评价为PR，后维持PR。2019年4月末次随访，期间定期复查未见疾病进展。
不良反应方面：血液毒性中，血小板减低采用常见不良反应事件评价标准（common terminology criteria for adverse events, CTCAE）评价为Ⅲ级（第2周期第7天，最低为 47×109/L）。第10疗程后引血小板恢复减慢，导致化疗间期延长，12程治疗后持续Ⅱ级。
图2 患者二线治疗时肝转移灶影像学表现
（左：治疗基线2018-01，中：2018-03，右：2018-10）
图3 患者治疗流程图
（左：3周期治疗后，中：6周期治疗后，右：治疗后半年）
总结
患者2008年行左乳腺癌改良根治术，病理示： IDC，大小约为3.7cm×2.0cm×1.0cm，左腋窝淋巴结见(2/11)枚转移，免疫组化：ER（+）、PR（-）、HER2（3+）。术后4周期CEF方案化疗。2016年10月复查时发现转移，DFS为100个月，遂肝穿刺示：ER（+2%）、PR（-）、HER2（3+）。晚期一线治疗参与临床试验，用药方案为多西他赛+曲妥珠单抗+帕妥珠单抗/安慰剂，共17周期最佳疗效为PR。2017年12月病情进展，PFS 1为13.4个月。患者二线T-DM1治疗12周期治疗最佳评价为PR，后停药至今复查未见疾病转移或复发征象。
点评专家
中山大学肿瘤防治中心内科
2004年获中山大学肿瘤内科博士学位
2011—2014年先后前往美国哈佛医学院丹娜法伯癌症中心及美国MD 安德森癌症中心做访问学者
获2014美国国家癌症基金美中抗癌协会年度转化医学奖
中国抗癌协会青年理事
中国抗癌协会临床化疗专业委员会秘书长，青年委员会副主委
中国抗癌协会CMUP专业副主委
中国抗癌协会肿瘤微环境专业委员会常委
中国抗癌协会科普专业委员会常委
中国临床肿瘤学会（CSCO）乳腺专业委员会常委
广东省医学会肿瘤内科分会秘书长兼青委会主委
广东省胸部肿瘤防治研究会乳腺癌分会副主任委员
广东省女医师协会乳腺癌分会副主任委员
点评
病例总结：本例患者疾病特点如下：①绝经后女性，转移性ER+/HER2阳性型乳腺癌3年；②有较长无病生存期，DFS达8年余；③辅助治疗未接受曲妥珠单抗及内分泌治疗；④复发转移部位：肝、骨；⑤一线HP双靶治疗，PFS为13.4个月，二线应用T-DM1 16个月。
（1）早期辅助治疗，提高治愈率
临床研究表明，HER2阳性乳腺癌往往比HER2阴性肿瘤更具攻击性，早期乳腺癌复发的可能性为HER2阴性肿瘤的2~5倍，即使很小的肿瘤也可能复发转移。本例患者初诊时分期为pT2N1M0，未经规范的抗HER2治疗，而出现转移实在可惜。但其无病生存时间长达100个月，体现出通常HER2阳性乳腺癌不一致的生物学行为，可能与其ER阳性有关，本例患者从抗HER2联合化疗的治疗获益显著。HERA研究[1]证实曲妥珠单抗用于HER2阳性早期乳腺癌的术后辅助治疗，可显著增加治愈机会，显著降低复发和病死风险，是HER2阳性早期乳腺癌辅助治疗的标准药物。NSABP B-31/-N9831确立了AC-TH优于常规AC-T化疗[2]。该患者首次手术病理提示HER2阳性，且淋巴结转移（2/11），未进一步行抗HER2治疗，丧失了珍贵的术后辅助靶向治疗机会。虽然本例患者DFS达到了100个月，但是没有在辅助阶段接受规范的抗HER2治疗及ET为日后的再次复发埋下了隐患。
（2）晚期一线，妥妥助力
曲妥珠单抗是应用最基础、最主要和最广泛的HER2靶向药物，既往H0648和M77001研究证实在紫衫类基础上联合曲妥珠单抗治疗能够显著提高PFS和OS，确立了曲妥珠单抗联合紫衫类在一线标准治疗的地位[3~4]。在曲妥珠单抗治疗的前提下，目前国际上对HER2阳性晚期乳腺癌患者标准一线的治疗为曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗双靶联合多西他赛[5]。CLEOPATRA（NCT00567190）[6]对于局部复发、无法切除或转移性HER2阳性乳腺癌，一线在曲妥珠单抗联合多西他赛方案的基础上增加了帕妥珠单抗，中位随访50个月，双靶的双管齐下与化疗药物三者的强强联合增加了帕妥珠单抗使患者的中位PFS，最终分析显示，两组PFS分别为18.7个月和12.4个月（HR=0.68；95%CI 0.58~0.80；P<0.001），PHT方案较对照组延长6.3个月，中位OS从40.8个月增加至56.5个月（HR=0.68；95%CI 0.56~0.84；P<0.001），而两组患者8年OS率分别为37%和23%（HR=0.69；95%CI 0.58~0.82；P<0.001）。
该患者在晚期一线治疗时有幸参加临床试验，虽然目前尚未揭盲，未知其入组双靶治疗还是单靶联合安慰剂治疗，但其PFS已超过1年，证明对抗HER2治疗是敏感的。
（3）晚期二线，T-DM1再添信心
曲妥珠单抗治疗进展后，持续抑制HER2通路能够持续带来生存获益。因此一线曲妥珠单抗病情进展后，推荐二线继续使用抗HER2靶向治疗。而抗HER2药物的选择需要考虑既往治疗方案。在治疗中进展，优先考虑更换抗HER2药物。既往EMILIA研究[7]证实，相对于拉帕替尼联合卡培他滨，单药T-DM1治疗有显著的PFS和OS获益，因此该方案是国际上标准的抗HER2二线治疗方案，T-DM1目前尚未在国内上市，可以鼓励患者参与临床研究，以取得最佳生存获益。
综合来看，该患者在早期明确HER2状态后并未进行及时有效的抗HER2治疗，但在复发后参与多项临床试验，积极进行持续有效的抗HER2治疗，使得在疾病进展到晚期后仍有较长时间的生存获益，侧面反映了HER2阳性乳腺癌持续抗HER2治疗的重要性。目前抗HER2治疗的曲妥珠单抗已经纳入医保；而帕妥珠单抗亦在中国上市；T-DM1相关临床试验正在有条不紊地进行中。相信未来HER2阳性乳腺癌能够合理选择抗HER2治疗方案，获取最长生存获益。
【1】Cameron David,Piccart-Gebhart Martine J,Gelber Richard D et al. 11 years' follow-up of trastuzumab after adjuvant chemotherapy in HER2-positive early breast cancer: final analysis of the HERceptin Adjuvant (HERA) trial.[J] .Lancet, 2017, 389: 1195-1205.
【2】Romond Edward H,Perez Edith A,Bryant John et al. Trastuzumab plus adjuvant chemotherapy for operable HER2-positive breast cancer.[J] .N. Engl. J. Med., 2005, 353: 1673-84.
【3】Kataoka K, Tokunaga M, Mizusawa J, et al. A randomized Phase II trial of systemic chemotherapy with and without trastuzumab followed by surgery in HER2-positive advanced gastric or esophagogastric junction adenocarcinoma with extensive lymph node metastasis: Japan Clinical Oncology Group study JCO[J]. Japanese Journal of Clinical Oncology, 2015, 45(11):1082-1086
【4】 Slamon D J, Leylandjones B, Shak S, et al. Use of chemotherapy plus a monoclonal antibody against HER2 for metastatic breast cancer that overexpresses HER2.[J]. N Engl J Med, 2001.
【5】 Swain S M, Baselga J, Kim S B, et al. Pertuzumab, Trastuzumab, and Docetaxel in HER2-Positive Metastatic Breast Cancer[J]. N Engl J Med, 2015, 372(8):724-734.
【6】 Baselga J, Imadalou K, Paton V, et al. Efficacy, safety and tolerability of dual monoclonal antibody therapy with pertuzumab + trastuzumab in HER2+ metastatic breast cancer patients previously treated with trastuzumab.[J]. Cancer Research, 2009, 69(2 Supplement):3138.
【7】Verma Sunil,Miles David,Gianni Luca et al. Trastuzumab emtansine for HER2-positive advanced breast cancer.[J] .N. Engl. J. Med., 2012, 367: 1783-91.
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