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最全2019ASCO 肺癌免疫治疗进展：局部晚期治疗篇

2019年06月30日

作者：蔡修宇

来源：医学界

2019年美国临床肿瘤学会（ASCO）已经结束，但众多的研究进展仍值得大家回味。来自中山大学肿瘤防治中心的蔡修宇教授对肺癌领域免疫治疗热点进行了盘点，分为新辅助治疗、局部晚期治疗、晚期治疗和疗效预测四部分呈现给大家。

蔡修宇

副教授，肿瘤学博士，硕士生导师

中山大学肿瘤防治中心副主任医师
中国临床肿瘤青年委员会（CSCO Young）常委
中国临床肿瘤学会（CSCO）免疫治疗专家委员会委员
中国临床肿瘤学会（CSCO）智慧医疗专家委员会委员
中国抗癌协会（CACA）肿瘤临床化疗专业委员会常委
中国抗癌协会（CACA）肿瘤标志专业委员会委员
广州市中青年肿瘤医师论坛主席
广州市抗癌协会肿瘤复发与转移专业委员会主任委员
广东省胸部疾病学会免疫治疗专业委员会候任主任委员
广东省健康管理学会肿瘤防治专业委员会常委
广东省保健协会肿瘤防治专业委员会秘书长
广东省中西医结合学会肿瘤专业委员会秘书长
Journal of Clinical Oncology 杂志中文版审稿人

局部晚期治疗

Pacific研究开创了局晚期NSCLC患者同步放化疗后，免疫巩固治疗的新标准，将免疫治疗获益人群大大提前，而今年ASCO也让我们看到了免疫治疗联合同步放化疗或是新思路。

一、PACIFIC：不可切除局晚期NSCLC患者Durvalumab巩固维持治疗3年总生存（OS）率达到57%（ab8526）

PACIFIC研究是在不可切除Ⅲ期NSCLC同步放化疗的基础上，将治疗后未出现疾病进展的患者随机分为2组，第一组接受Durvalumab巩固治疗一年，第二组接受安慰剂，旨在观察患者接受Durvalumab巩固治疗后，能否提高无进展生存（PFS）和OS。2018年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）大会上更新了该研究的中位PFS和2年生存数据，mPFS为16.8月 vs 5.6月（HR 0.52），2年OS率为66.3% vs 55.3%（HR 0.68），mOS为NR（未达到） vs 28.7月。

图1 研究设计

图2 ESMO大会上公布的PFS和OS数据

本次ASCO会议展示了3年的OS更新数据。中位随访时间33.3个月，治疗组的中位OS较安慰剂组明显延长，为NR vs 29.1月。两组3年OS率分别为57% vs 43.5%，这意味着超过半数的局晚期患者活过了3年，与安慰剂相比多出了13.5%的存活患者。

表1 ASCO会议展示了3年的OS更新数据

除了生存时间的明显延长，治疗组的治疗效果持续时间也更长。相比安慰剂组，治疗组患者接受后线治疗或死亡的时间得到延长，其中接受第1次后续治疗时间增加了一倍（21.2月 vs 10.4月），接受第2次后续治疗时间为30.2月 vs 17.8月。

图3 接受第1次和第2次后续治疗时间

PACIFIC研究证明，通过Durvalumab的巩固治疗，可大幅度提高不可切除Ⅲ期NSCLC患者的整体生存率，让我们对5年生存数据更加期待。

二、LUN16-081：对不可切除的IIIA/IIIB期NSCLC同步放化疗后，联合使用纳武利尤单抗和Ipilimumab与单独使用纳武利尤单抗的比较（ab8535）

这是一项比较联合使用纳武利尤单抗和Ipilimumab与单独使用纳武利尤单抗在IIIA/IIIB期NSCLC患者同步放化疗后安全性的随机对照研究。105例患接受标准同步放化疗后，按1：1分配至纳武利尤单抗480mg q4w组和纳武利尤单抗3mg/kg q2w +Ipilimumab 1 mg/kg q6w组，疗程最长为24周。目前评估了前20例接受治疗的患者的安全性。其中纳武利尤单抗组10例，中位年龄62岁，IIIA/B 7/3例，非鳞状/鳞状细胞癌7/3例；纳武利尤单抗/Ipilimumab组10例，中位年龄61岁，IIIA/B 6/4例，非鳞状/鳞状细胞7/3例。

表2 两组患者特征

结果显示：毒性反应主要为1级或2级。最常见的2级AE包括疲劳(25%)、肺炎(25%)、肢体疼痛(20%)。纳武利尤单抗组报告了4例3级事件和1例4级血栓栓塞事件。纳武利尤单抗/Ipilimumab组报告了3例3级事件和1例4级毒性(淀粉酶升高)。在免疫相关不良事件(irAEs)方面，纳武利尤单抗组有2例发生2级肺炎，没有发生3/4级肺炎。纳武利尤单抗/Ipilimumab组2级肺炎1例，3级irAE(肺炎、结肠炎、胰腺炎)3例，无症状的4级淀粉酶升高1例。两组均未发现与治疗相关的死亡。

结论：在本研究的前20例患者中，没有不可预期的不良反应。3级或更高的irAEs的发生率在纳武利尤单抗/Ipilimumab组中较高。

表3 两组不良反应

三、Atezolizumab联合同步放化疗治疗局晚期NSCLC安全性良好（ab8512）

Pacific研究奠定了局晚期患者免疫巩固治疗的标准后，本研究期望在同步放化疗（CCRT）的同时加用免疫治疗可以提高疗效，且不会产生明显的附加毒性。

研究两部分进行：第1部分(N=10)，常规分割放化疗（CRT）(60-66Gy，30-33次，每周低剂量卡铂+紫杉醇周疗)，然后进行CP-Atezolizumab，接着Atezolizumab维持。第二部分为CCRT(N=30)，先用Atezolizumab，后加CP-Atezolizumab，再用Atezolizumab维持。Atezolizumab使用剂量为1200mg q3w。严重不良事件(SAE)由CTCAE v5.0定义。PD-L1染色采用DAKO 22C3平台。Kaplan-Meier分析PFS和OS，并对PD-L1在任何复发时的水平进行卡方检验，显著性设置为0.05。

图4 研究设计

结果：在第一部分中，4例(40%)出现与疼痛相关的SAE(2例为3级关节痛，1例为3级呼吸困难，1例为5级TE瘘)，2级放射性肺炎(RP)1例。在第二部分中，有7例(23%)与SAE相关(腹泻、肾炎、呼吸困难、疲劳和心力衰竭)。3例发生放射性肺炎（RP），其中2例为2级，1例为3级。

表4 第一部分不良事件

表5 第二部分不良事件

在第一部分中，1年PFS为50%，OS为79%。在第二部分中， 1年PFS为57%，OS为79%。

图5 PFS结果

图6 OS结果

34例患者基础肿瘤组织活检PD-L1状态可评估，肿瘤复发率与PD-L1的表达水平没有明显相关性（P>0.05）。

图7 肿瘤复发率与PD-L1的表达水平没有明显相关性

四、局晚期不可切NSCLC患者帕博利珠单抗联合同步放化疗PFS获益明显（ab8511）

这是一项评估帕博利珠单抗+化疗（卡铂+紫杉醇周疗）联合根治性放疗（60Gy/30fx）用于不可切局部晚期NSCLC的有效性和安全性的Ⅰ期前瞻性临床研究，研究采用3+3设计，设置了5组帕博利珠单抗剂量组（C1-C5）。C1：CRT后2-6周予以全剂量（200mg q3w），C2：CRT后第29天予以减剂量100mg q3w，C3：CRT后第29天予以全剂量，C4：CRT第1天予以减剂量，C5：CRT第1天予以全剂量。每组帕博利珠单抗持续治疗3周，最多18个周期。剂量依赖性毒性（DLT）定义为使用帕博利珠单抗第1周期后21天内发生的⩾4级肺炎。

研究共招募了23例患者。在任一剂量组（C1-C5）中均未观察到DLT。4例患者（18％）发生了⩾3级免疫相关不良事件（irAE），包括：5级（双侧）、3级、2级肺炎（分别为1例、1例、4例），3级高血糖（1例），3级间质性肾炎（1例），2级甲状腺炎（4例），2级肌炎（1例），以及1-2级转氨酶升高（3例）。接受⩾2次帕博利珠单抗治疗患者（18例）的中位PFS为20.3个月。

该研究认为，帕博利珠单抗联合同步放化疗治疗对于Ⅲ期NSCLC的耐受性良好，PFS获益明显，但免疫相关不良事件，特别是肺炎的风险有所增加。

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