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程颖教授 | 从研究参与者的角度解读达可替尼ARCHER 1050研究

2019年07月03日

原创：程颖

来源：中国医学论坛报

2019年5月15日，基于ARCHER 1050研究，达可替尼获得中国国家药品监督管理局（NMPA）批准，可单药用于表皮生长因子受体（EGFR）19号外显子缺失突变或21号外显子L858R置换突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者的一线治疗，这也是首个为EGFR突变NSCLC患者提供临床意义总生存期（OS）改善的EGFR-酪氨酸激酶抑制剂（TKI）。

目前EGFR-TKI“群雄逐鹿”，面对多种用药选择，临床医生该如何制定合理的全程管理策略，从而获得最理想的生存获益？吉林省肿瘤医院作为参与ARCHER 1050研究的中心之一，又有哪些宝贵的实际用药经验？听程颖教授为我们一一道来。

程颖

教授

二级教授，博士研究生导师
享受国务院特殊津贴，卫生部突出贡献中青年专家
吉林省肿瘤医院院长
吉林省肿瘤研究所所长
吉林省癌症中心主任
吉林省抗癌协会理事会理事长
吉林省肺癌诊疗中心主任
中国临床肿瘤学会（CSCO) 副理事长
CSCO小细胞肺癌专业委员会主任委员
CSCO非小细胞肺癌专业委员会副主任委员
CSCO肝癌专家委员会副主任委员
CSCO肿瘤大数据专家委员会副主任委员
中国抗癌协会肺癌专业委员会副主任委员
中国抗癌协会肿瘤临床化疗专业委员会副主任委员
中华医学会肿瘤学分会委员
全国医师定期考核肿瘤专业编辑专业委员会副主任委员
国家卫生、计生委常见肿瘤规范化诊疗专家组成员
中国医师协会肺癌培训专业委员会副主任委员
吉林省医师协会肿瘤医师分会主任委员
吉林省医学会肿瘤专业委员会主任委员
担任《中华肿瘤杂志》等多家杂志编委

最合理的全程管理模式，未来可期

随着时代的发展，针对EGFR突变的药物已经从一代发展到了二代和三代，那么对这些药物如何排兵布阵，全程管理是医生亟需面对的现实问题。针对EGFR突变NSCLC患者的全程管理，应综合考虑患者的身体状态、药物疗效、毒副反应、经济和可及性等问题，其中药物的疗效是重中之重。

既往多项临床研究告诉我们，在一线治疗中，一代EGFR-TKI的中位PFS为8-13个月，二代药物阿法替尼为11个月左右，达可替尼为14.7个月，三代药物奥希替尼的中位PFS已经达到了18.9个月。如果仅从数值上看，一线使用三代EGFR-TKI可以获得较长的PFS，但是PFS能否转化为OS获益尚不得而知。

同时，我们也应该关注到TKI耐药后的治疗策略，不同代EGFR-TKI类药物的耐药机制差别很大，尤其是三代EGFR-TKI耐药的机制复杂，患者耐药后多数只能选择化疗方案，而一代和二代TKI治疗后耐药的患者，有一半的患者可能会出现T790M突变，这样的患者后续可以使用奥希替尼进行治疗。

总体上看，一代EGFR-TKI 中位OS为22-28个月，二代药物阿法替尼为23-28个月，达可替尼OS达到34.1个月，而FLAURA的OS结果暂未公布。那么未来到底是1+3、2+3，还是3+X，究竟哪一种模式可以使患者更加受益，除考虑患者的基因突变、身体和经济状态等因素外，还需要更多的循证医学证据来给我们提供答案。

达可替尼减量不减效

达可替尼药物在使用的过程中，毒性反应也是我们关注的重点。在ARCHER 1050研究中，达可替尼组约2/3的患者进行一次减量，此后还有近1/3的患者需要二次减量，由于达可替尼所致的皮疹、腹泻和甲沟炎的发生率非常高，这就需要临床医生正确认识该药物的不良反应，并对患者进行宣教，一旦出现不良反应，及时咨询主治医师，由医生判断不良反应与药物的相关性，并按严重程度判断是否需进行药物减量，并进行不良反应处理，避免因不良反应给患者的生活质量造成较大影响。

令人欣慰的是，根据后续的分析结果我们可以看到，虽然达可替尼的起始剂量为45 mg，部分患者减量至30 mg，甚至15 mg，但患者的疗效未受影响；并且剂量减到30 mg后，3级以上的AE发生率明显减低，特别是3级以上的腹泻几乎消失，药物安全性明显改善。但这一亚组分析结果不能证明起始就使用较低剂量，起始就用较低剂量的疗效如何，目前尚没有证据能回答这个问题。

达可替尼正确的使用方法是，初始标准剂量45 mg/天，后续根据患者耐受性进行剂量调整，这样才对疗效没有影响。但究竟起始就使用较低剂量的达可替尼对临床疗效究竟有没有影响，还需要前瞻性的临床研究设计来回答这个问题。

达可替尼在研究中显示出理想的疗效

我院ARCHER 1050研究于2014年3月13日开始入组，总共筛选了51例患者，成功入组26例，而全国筛选458例，入组231例，我院入组例数在全国乃至全球均居第一位，并且在2018年和2019年先后顺利通过美国FDA和国家药监局审核查验中心的现场核查，难能可贵的是，FDA核查人员多次强调本次“inspection is no finding”。

我院入组患者中，吉非替尼和达可替尼组各13例患者，达可替尼组治疗后最佳疗效为部分缓解（PR）有9例，病情稳定（SD）有4例，仅2名患者因皮疹降低一个剂量等级，患者耐受性良好；目前仍有一例患者接受治疗，该例患者于2014年7月入组，治疗过程中因皮疹降低一个剂量等级，目前仍在达可替尼治疗过程中，应用剂量为30 mg，用药时间接近5年；另有2例患者的PFS也达到了2年半。从这些患者的使用经验上来看，虽然这不能代表所有的患者，但是我们看到了达可替尼组患者的PFS较长，二代EGFR-TKI显示出了强大的疗效。

不同于其他的EGFR-TKI，达可替尼的分子结构以喹唑啉环为主体，侧链双键，与EGFR、ErbB2和ErbB4不可逆性共价结合，作用时间较长，这也决定了其半衰期也较长，可关闭肿瘤细胞信号传导通路，从而达到抑制肿瘤细胞生长的目的；此外，达可替尼的生物利用度更高，而且不受轻中度肝肾功能损伤和进食等的影响。

研究结果

全球多中心、III期临床研究ARCHER 1050已经证实，与一代EGFR-TKI吉非替尼相比，达可替尼可使患者的中位PFS延长5.5个月，达到14.7个月（p＜0.0001）；其中，中国人群中位PFS甚至达到了18.4个月；中位OS延长7个月余，达34.1个月（p=0.0438）。因此，达可替尼一线治疗晚期EGFR敏感突变的NSCLC显著延长了患者的生存期，且毒性可控。基于该临床研究结果，达可替尼于2018年9月27日和2019年5月15日分别被美国FDA和中国NMPA批准上市。