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【2019ICML直击】李建勇教授盘点2019年慢性淋巴细胞白血病治疗新亮点

2019年06月27日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

【肿瘤资讯】特邀江苏省人民医院的李建勇教授对2019年美国临床肿瘤学会年会（ASCO）、欧洲血液学年会（EHA）、国际淋巴瘤大会（ICML）中关于CLL治疗最新进展进行了梳理总结，详情如下。

李建勇

教授、主任医师、博士生导师、博士后合作导师

南京医科大学第一附属医院（江苏省人民医院）血液科主任
南京医科大学血液研究重点实验室主任
中国抗癌协会血液肿瘤分会名誉主任委员
CSCO中国淋巴瘤联盟副主席
中国医师协会整合血液病学专业委员会副主任委员
中国医药教育协会造血干细胞移植及细胞治疗专业委员会副主任委员
中国慢性淋巴细胞白血病工作组组长
中华医学会血液学分会白血病·淋巴瘤学组副组长
中华医学会肿瘤学分会淋巴瘤学组副组长
江苏省医学会血液学分会前任主任委员
江苏省老年医学会血液学分会主任委员
南京医学会血液学分会主任委员
中国免疫学会血液免疫分会常委

初治CLL治疗：伊布替尼疗效显著，患者生存有待进一步提高

李建勇教授：首先在初治CLL方面，比较重要的研究是一项伊布替尼和苯丁酸氮芥（留可然）治疗初治老年CLL的随机对照试验。研究随访时间长达5年，结果显示伊布替尼单药长期有效率可达95%，5年完全缓解（CR）率可达30%，且随时间不断增加，5年无进展生存（PFS）达到70%，而苯丁酸氮芥组仅12%。另外，伊布替尼组的生存率约为80%，苯丁酸氮芥组约为60%，存在显著差异。该临床试验表明，初治老年CLL患者可耐受伊布替尼的副作用，随着治疗时间延长，1年后伊布替尼的副作用逐渐降低，3～4年后因伊布替尼副作用停药的事件罕见。其次，关于伊布替尼长期应用耐药的问题，研究中仅出现6%的患者因为疾病进展（PD）而停药。自去年ASH会议召开之后，对于初治CLL的治疗，伊布替尼全面代替了FCR、BR以及苯丁酸氮芥联合CD20单抗等方案，但目前仍需探索可否进一步改善该类患者预后。对此，国外相关研究开展地也较多，比如探讨了伊布替尼联合CD20单抗的疗效，目前的结果为阴性，联用CD20未能改善患者PFS及总生存（OS），即单用伊布替尼即可。其次，有研究探讨了BCL-2抑制剂联合CD20单抗，目前结果尚不明确。近期，Blood Advances杂志发表的一篇比照英国和美国随机对照试验指出，联合CD20单抗不能改善患者PFS和OS，但本次ICML会议上来自澳大利亚的研究结果显示，Venetoclax联合利妥昔单抗可改善微小残留病灶（MRD；与患者预后相关），提示患者生存可进一步提高。因此，Venetoclax加CD20单抗，特别是GA101（Obinutuzumab），可能会取得更好的结果，但仍需进一步开展随机对照研究加以证实。

在CLL一线治疗方面，BTK抑制剂联合BCL2抑制剂的治疗方案可使患者达到非常深的缓解，达到MRD阴性，并且可克服复杂核型（如TP53异常等）的不良预后因素。CLL患者甚至是高危的CLL患者未来有望在化学免疫治疗时代达到停药的目标，甚至可能治愈。

复发/难治CLL治疗：中国研究成果令人瞩目

李建勇教授：在复发/难治CLL方面，今年ICML会议上来自中国的研究团队口头报道了新药（泽布替尼）治疗CLL的最新进展。研究随访约15个月，有效率85%左右，1年PFS达到87%，治疗结果令人满意，研究中普遍关注的药物不良反应如高血压、出血及房颤等，发生率明显低于伊布替尼，未来应用前景光明。另外，复发/难治CLL联合治疗的方案丰富，除了伊布替尼和Venetoclax联合方案之外，PI3Kδ抑制剂也有相关报道。据报道，新型PI3Kδ抑制剂免疫相关的毒性或许更小，间歇服用可能会减少其不良反应，结论有待进一步临床试验加以验证。此外，CAR-T治疗在CLL的Richter综合症方面也可取得较好的疗效，若联合伊布替尼，其疗效更好。

无症状CLL治疗：治疗原则暂不变，危险度分层可指导治疗时机

李建勇教授：针对早期无症状CLL是否需要治疗以及早期治疗能否改善患者预后的临床试验这些问题，既往研究显示接受化疗或者免疫化疗的早期CLL患者生存未见明显改善，同时可能增加第二肿瘤发生率。但现在已经进入新药时代，针对新药能否改善早期CLL患者预后这一问题，德国CLL研究小组(GCLLSG)对无治疗指征的CLL患者进行了安慰剂对照的随机临床试验（CLL 12试验）。研究结果提示，伊布替尼可有效改善患者无事件生存（EFS）、PFS和至下次治疗的时间。然而，伊布替尼副作用较大，停药率34%，但安慰剂组的副作用也很大，相比之下，较受关注的高血压、出血及房颤的发生率明显高于安慰剂组。另外，在入组患者的特征方面，极高危（按照德国预后指数评定标准）的患者、TP53异常、IGHV突变阴性的患者比例并不高。目前，该研究总的生存结果尚未公布，对于临床医生而言，不能因为该项研究结果改变治疗原则，即使是高危患者也应观察等待。

另一项值得关注的研究是预后因素相关的国际CLL多中心研究。研究发现对于早期无治疗指征的CLL，按照患者白细胞数、IGHV突变状态、淋巴结肿大，可分为低危、中危、高危组（低危是0分，中危1分，高危2～3分），不同分层需要治疗的时间有显著差异。该研究结果对未来开展临床试验和患者咨询可发挥比较重要的价值。

新药治疗：Venetoclax效果显著

李建勇教授：在新药方面，对Venetoclax治疗过程中患者预后因素分析发现，Venetoclax能克服大多数包括复杂核型等不良预后因素。值得一提的是，Venetoclax对IGHV突变阴性的CLL患者也能产生非常好的效果，但不能克服TP53基因突变或缺失，故联合其他药物或可取得更好疗效。

CLL的治疗当前越来越重视MRD，通过二代测序，其敏感性可达到10^-6，CLL患者接受新药特别是联合Venetoclax治疗后，MRD阴性率提高，患者长期生存就越好。因此，国内临床应给予足够重视，进一步开展研究，建立比较标准的MRD检测方法，从而进行深度缓解的检测。

众多研究进展带来的临床实践启示

李建勇教授：在CLL治疗临床实践中，Chemo-free应已成为广泛的概念，对大多数患者而言，首选伊布替尼治疗，但应注意停药和长期无治疗生存的问题。国内目前可以参加联合治疗方案的临床试验，或考虑伊布替尼联合化学免疫治疗，因为相关研究的初步结果非常喜人，比如今年EHA会议上报道的I-FCR方案以及MD安德森肿瘤中心报道的I-FCG方案。在临床实践中，如果患者有迫切治疗意愿，可考虑伊布替尼联合化学免疫治疗方案。

责任编辑：Amiee