审校：贾友超 河北大学附属医院肿瘤内科
霍奇金淋巴瘤（HL）多发生于年轻患者，对大多数患者而言，已经成为可治愈的恶性肿瘤。目前综合治疗已经成为HL患者的基本治疗原则，但是，老年HL患者属于特殊发病群体，由于其自身年龄、体力状态、脏器功能等一系列原因，预后可能与年轻患者存在一定差异。且目前仅针对老年HL患者的临床研究较少，本文对老年HL治疗进行简要论述。
河北大学附属医院肿瘤内科副主任
淋巴瘤亚专业负责人
河北大学硕士生导师
作为Sub-I参与多项国内外临床试验
河北省抗癌协会淋巴瘤专业委员会 委员
2017年CSCO“35 under 35”最具潜力青年肿瘤医生
河北大学附属医院肿瘤内科淋巴瘤亚专业骨干医师。
中国医药教育协会腹部肿瘤专业委员会委员
北京医学奖励基金会肺癌青委会委员
保定市抗癌协会肿瘤生物治疗专业委员会委员、秘书
背景
霍奇金淋巴瘤（HL）是一种相对罕见的恶性肿瘤，常常影响着年轻人。这种疾病比较特殊，因为恶性肿瘤细胞的数量非常少，以至于几十年以来，人们还不清楚这种病到底是一种特殊的感染还是一种自身免疫疾病，或确实是一种恶性肿瘤。霍奇金淋巴瘤有两种亚型：经典的HL（cHL）和结节性淋巴细胞为主型HL（NLPHL）。关于霍奇金淋巴瘤的历史可以追溯到19世纪上半叶，托马斯·霍奇金博士（1798～1869）曾经描述过这种疾病。儿童和年轻人常常受到霍奇金淋巴瘤影响，他们是39岁以下占比例最多的恶性淋巴瘤人群。大多数新发的霍奇金淋巴瘤患者都在20岁至34岁之间，占所有新淋巴瘤病例的近32%。关于霍奇金淋巴瘤的发病率和累积生存率的最全面数据来自于瑞典登记处。他们的数据显示，随着时间的推移，霍奇金淋巴瘤患者的预后有了很大的改善，特别是50岁以下的患者。
治疗成功后的霍奇金淋巴瘤还会有多种晚期的副作用，包括继发性肿瘤，如急性髓系白血病(AML)和其他白血病、非霍奇金淋巴瘤和各种实体肿瘤。与普通人群相比，患有急性髓细胞白血病的发病率(SIR)最高(22倍)。非霍奇金淋巴瘤的风险增加6倍至14倍，其次是不同的实体肿瘤。
一线治疗
不幸的是，60岁或60岁以上患者的预后仍然很差，近些年来并没有重大突破。因此，老年患者往往不包括在随机对照临床试验(RCT)，只有很少的试验为老年患者。
因此，使用随机对照临床试验的数据常常低估老年患者的百分比。人口研究表明，60岁以上的患者在临床实验中占很大比例，约占霍奇金淋巴瘤患者总数的20%。由于老年患者在临床试验中的代表性明显不足，因此，这一年龄组接受的标准还没有得到很好的界定。基于人群研究的经验表明，这些患者大多数是在临床试验之外治疗的。老年霍奇金淋巴瘤患者预后差的原因仍未完全了解，但被归因于各种因素的综合作用，包括并发症、药物反应不佳、疾病和生物学差异，不能耐受化疗的全部剂量，治疗相关毒副作用的增加，此外，老年霍奇金淋巴瘤患者的相关疾病特点有：EB病毒(EBV)的作用、组织学、伴随疾病、更多的治疗相关毒性，以及未统一的标准治疗。
初次诊断的霍奇金淋巴瘤患者分为早期预后良好组、早期预后不良组和晚期组。对于早期预后良好组患者，德国霍奇金研究组(GHSG)的治疗标准是以我们的HD10研究为基础的。我们的HD10研究表明，ABVD两个周期序贯20 Gy的放射治疗(IFRT)，和ABVD四个周期序贯30 Gy的放射治疗(IFRT)疗效相同。但在HD11试验中，早期预后不良组接受四个周期ABVD或BEACOPP方案，序贯20-30GyIFRT，ABVD和BEACOPP一样有效，但是IFRT剂量从30Gy降到20Gy会降低疗效。
在GHSG发起的临床试验中，HD10早期预后良好组，而HD11早期预后不良组，60岁以上的患者共有68例，60岁以下528例，两组相比，存在着显著性差异(P<0.05)。同样，早期预后不良组患者中，60岁以上的患者也只有49人，而60岁以下的患者有654人。早期预后良好组68例中有18例早期终止治疗，早期预后不良组49例中有8例早期终止治疗。60岁以上患者中，56%(n=68)的相对剂量强度(RDI)大于或等于0.8，而60岁以下(n=521)组的相对剂量强度(RDI)为82%。同样，在早期预后不良组患者中，60岁以上的患者RDI为63%，而60岁以下患者的RDI为88%。在急性毒性方面，60岁或以上的患者中有40%的患者存在3/4级毒性，而60岁以下的患者为21%。早期预后不良组这些数据也与之接近，白细胞减少率分别为45%和23%。60岁以上者，3/4级感染占12%，60岁以下者占4%，而早期预后不良组分别为6%和4%。老年患者3/4级不良反应明显增多，早期预后不良组67%比50%，69%比50%，老年组3/4级毒副反应18%，60岁以下3/4级毒副反应只占7%。60岁或以上的患者复发或进展的病例数高于60岁以下的患者。就死亡率而言，60岁以上患者的死亡率分别为22%和37%，而年轻患者的死亡率分别为3%和6%。这些数据清晰地表明，在60岁以上或60岁以下的霍奇金淋巴瘤患者中，不良反应有着显著性差异。
在GHSG HD8试验中评估了化疗后的放疗地位。60岁以上的患者89名，60岁以下的患者有975名。当比较年轻或老年患者时，本试验的中位年龄为30岁和65岁。60岁以上患者和60岁以下患者相比，显然存在着更高的放疗相关毒性，尤其是在接受延长放疗的患者中。60年以上及60岁以下者放疗毒性发生率分别为26.5%和14.4%。
GHSG的另一项前瞻性随机试验比较了接受COPP-ABVD或BEACOPP为基础治疗的老年患者。在本试验中，可评估患者71名：29名患者接受COPP-ABVD治疗，42例患者接受BEACOPP治疗，这两种方案之间的耐受性方面没有差异。在18个月的中位随访中，这两种方案的结局没有差异。然而，68名患者中有37人死亡（55%）。这项小型随机试验印证了66岁至75岁的霍奇金淋巴瘤患者预后不佳。
老年HL患者的临床试验
当前，人们对老年HL患者做的临床试验很少。GHSG对此进行了一项研究并开发出了一种包括包括强的松、长春碱、阿霉素和吉西他滨（PVAG）在内的新的组合。在II期多中心研究中对这一组合进行了评估，对早期预后不良和晚期患者进行了6至8个周期的PVAG治疗和放射治疗。在60至75岁之间的患者中，共有59名符合条件;在入选患者中，共有93%的患者处于疾病晚期。其中43名患者出现WHO 3/4级毒性。共有46名患者达到CR或CRu。占总人数的78％。在37个月的中位观察时间内，15例为进展或复发，17例死亡。在这些患者中，8例与HL有关，1例因治疗相关毒性死亡。3年总生存率（OS）和无进展生存率（PFS）分别为66%（95%可信区间[CI]，50%～78%）和58%（95%可信区间，43%～71%）。
在老年HL患者中，抗体耦联药物本妥昔单抗（BV）的使用是一种广受关注的方法。在Evens及其同事的II期临床试验中，老年患者接受两个周期BV，随后在响应者中接受6个周期的AVD方案。实现CR或PR的患者接下来在四个标准剂量下进行BV巩固治疗。在19名可评估患者中，17名（89％）达到了OR（12 CR，5 PR）; 2名患者的疾病稳定。共纳入48例患者中，平均年龄为69岁（60-88岁），其中63%为男性患者，77%完成了6个AVD周期，35名患者（73%）至少接受了一剂量的BV巩固治疗。BV治疗后的总体反应率和完全缓解率分别为82％和36％。在42名可评估的患者中进行6个附加的AVD周期后，总共95％达到OR，90％达到CR。总体而言，48名患者中有20名患者有3级或4级不良事件。最常见的是中性粒细胞减少（44％），发热性中性粒细胞减少（8％），肺炎（8％）和腹泻（6％）。2年无事件生存率、PFS和OS率分别为80％，84％和93％。
GHSG（B-CAP）最近在老年HL患者中进行了临床试验，其中用标准剂量的BV与环磷酰胺、阿霉素和强的松结合，49名患者接受治疗，均给予造血生长因子支持治疗。最相关的急性毒性包括43%的4级白细胞减少症，41%的中性粒细胞减少，6%的血小板减少以及2%的感染。在20%的患者中观察到有3级神经症状。B-CAP试验的1年评效为73.9%（61.1%-86.6%）。显然，需要对该试验进行更多的深入研究。
老年患者复发或难治性HL
治疗复发或难治性老年患者是一个很大的挑战。到目前为止，还没有前瞻性的临床试验。GHSG进行了一项回顾性研究，包括105名平均年龄为66岁的患者。低风险患者有59%的OS，而有两个或三个危险因素的患者在3年时间内只有9%的OS。重要的是，这些结果是在BV可用之前获得的。对复发或难治性老年患者的治疗，以及对检查点抑制剂（如：nivolumab和pembrolizumab）的选择，到目前为止，还没有老年患者单纯接受免疫检查点抑制剂治疗的临床试验研究。
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