审校：贾友超 河北大学附属医院肿瘤内科
套细胞淋巴瘤是一种罕见的侵袭性非霍奇金淋巴瘤。我们正在逐渐了解该病的病理生理学及发病危险因素，但是针对于这些因素的治疗措施并没有得到相应发展。针对于年轻及年老的患者，已经建立了良好的一线治疗方法。观察对于一些病人来说是正常的。在复发的患者中，新的药物，特别是BTK抑制剂正在逐渐发挥作用，并且联合应用看起来很有前景。新的药物，特别是在一线治疗的临床试验中，正在挑战传统化疗的地位。因此在未来几年里，我们可以看到该病治疗的一个重大变革。
河北大学附属医院肿瘤内科副主任
淋巴瘤亚专业负责人
河北大学硕士生导师
作为Sub-I参与多项国内外临床试验
河北省抗癌协会淋巴瘤专业委员会 委员
2017年CSCO“35 under 35”最具潜力青年肿瘤医生
河北大学附属医院肿瘤内科主治医师
主攻淋巴瘤诊断及治疗
曾于四川大学华西医院学习三年
引言
套细胞淋巴瘤（MCL）是一种罕见的侵袭性非霍奇金淋巴瘤，约占所有淋巴瘤类型的6%至8%。它的特点是继发于t(11;14)(q13;q32)的Cyclin D1基因的过表达，再加上特异性的免疫学表型，使实验室诊断相对可靠并具有较好重复性。然而，尽管有明确的病理学定义，临床上仍存在相当大的异质性。针对于这种情况，有一个良好的预后指数（MIPI），将患者分为了三组。虽然这有助于提供一些预后信息，但无法帮助我们决定何时治疗及如何治疗患者。我们尝试加入表示细胞增殖，并广泛应用于实验室诊断的Ki-67来改进MIPI，肿瘤高表达Ki-67与临床侵袭过程相关，数据显示，当它被纳入MIPI时，不同风险组之间的差别更大。然而，这并不一定有助于更好地定义高风险组，随着观察者之间对Ki-67判读的高度可变性，我们必须谨慎的解释Ki-67。
最近的一项研究应用MCL35检验，结合了NanoString平台提供的来自患者活检标本的17-基因标签，其与临床预后似乎有很好的相关性。最近，使用二代测序来评估与MCL相关的重现性遗传学异常的预后价值。我们对183份纳入MCL 2和MCL 3研究的患者样本进行了评估。TP53和NOTCH 1突变以及TP53和CDKN2A缺失均与不良结局有显著关联。然而，在多因素分析中，只有TP53突变显示出统计学意义，而TP53缺失没有统计学意义。携带TP53突变的患者，常常表现出其他的不利风险特征。中位OS仅1.8年，无进展生存期（PFS）为1.0年，而非突变组为12.7年。TP53突变的患者在常规治疗中表现特别差。在这些不良预后群体中，没有被普遍认同的治疗策略，这是一个需要采取新方法的领域。
一线治疗：观察和等待
除了异基因移植的方法，MCL被认为是一种不可治愈的疾病，并且具有很大的复发倾向。与其他B细胞淋巴瘤相比也预后不良，在非试验人群中被广泛引用的中位生存期为3至5年。在诊断时，大约70%的病人有症状，需要立即治疗。对于没有症状的患者，特别是那些具有低肿瘤负荷和相对正常的血液计数的患者，很明显，这组人一开始就可以很安全的观察，而不会对长期结果产生任何影响。这些惰性群体目前还没有很好的诊断标准。SOX11基因的缺失表达有助于定义“白血病非结节”疾病类型。这些患者表现出惰性的疾病行为(3年OS为92%)，最近用16基因阵列进一步定义了这种疾病。然而，这只适用于有白血病表现的病人。SOX11对于具有结节表现的疾病不是有用的鉴别点。一般来讲，惰性MCL更多的发生在具有较低增殖性，LDH正常，没有淋巴瘤相关症状，并且无侵袭性组织学变异（母细胞性或多形性）的患者。试图明确地定义一个适合观察等待的标准并不简单，正如不列颠哥伦比亚省的一项观察研究表现的那样，不良特征的患者比例很高。在1998年至2014年期间，17.0%(75/440)新确诊的MCL患者遵循观察和等待策略。根据MIPI标准，观察组的基础数据显示，39%的患者处于高风险状态，14%为Ki 67≥30%，15%为TP53免疫组化阳性，最大肿瘤直径可达6cm。整个组治疗时间中位数为35个月，80%的患者观察时间超过12个月，13%超过5年。
一线治疗：年轻患者
在需要治疗的情况下，采取何种方法主要是根据病人的年龄和健康状况而定。
较年轻的患者一般采用高剂量阿糖胞苷为基础的治疗方案，随后进行自体干细胞移植（采用Hyper-CVAD方案，移植可省略）。有许多以阿糖胞苷为基础的治疗方法，它们都有大致相似的结果。在这种情况下，自体移植无法达到根治效果，因此，需尝试使用维持治疗策略来改善预后。一项大型的法国多中心研究，对R-DHAP治疗和自体移植后利妥昔单抗维持或观察治疗的病人进行随机分组。利妥昔单抗组表明出PFS的很大改进，随后OS更支持利妥昔单抗组的疗效，这表明利妥昔单抗应该作为自体移植后的常规应用。北美洲最近的分析清楚地表明，在普遍采用这一做法之后，结果有了重大改善。另一种方法是监测病人，并在出现分子复发时进行干预。这是在Nordic试验中使用利妥昔单抗完成的。虽然这是一种看似简单的方法，但需要反复的骨髓检查，造成资源的浪费，而且并不比自体移植后常规给予利妥昔单抗维持治疗更好。
最近人们认识到一个不良预后的标志，TP53突变。在对北欧高剂量治疗试验的分析中，清楚证明这种突变的患者的预后极差。问题是，这种突变的存在是否提示需要调整一线治疗。最近的数据表明异基因移植似乎克服了这一不良的预后特征，然而在CR1后将异基因移植作为巩固治疗（替代自体移植），存在很大争议。
一线治疗：老年患者
MCL是一种老年人的疾病，发病中位年龄超过70岁，因此，大多数患者不适合高剂量治疗。在这类患者中，免疫化疗仍然是主要方法。这里大致有两种方法，一种是以CHOP为基础的，另一种是基于苯达莫斯汀的方案。CHOP加上利妥昔单抗被认为是治疗大多数侵袭性淋巴瘤的标准。然而，苯达莫斯汀与利妥昔单抗的结合（BR）已被广泛采用，因为与R-CHOP相比，它具有更好的PFS，并且具有更少的副作用。然而，在使用利妥昔单抗维持治疗后，根据使用的化疗药物主干的不同，治疗效果也有极大的不同。可以清楚地看出，使用R-CHOP，维持治疗大大改善了结果，但是这种额外的好处在应用苯达莫斯汀之后还不太明显。因此，在维持治疗后很难确定BR是否比R-CHOP更好。
最近，这些标准的化疗方法取得了一些进展。首先，在剂量改良BR方案(R-BAC)中加入阿糖胞苷，在复发和一线治疗都会产生令人印象深刻的结果。与BR单独应用相比，这似乎显示了更好的结果，尽管在任何随机试验中从未进行过测试。其次，在一项大型一线随机试验中，在R-CHOP方案中用硼替佐米替代长春新碱，总生存率有显著改善。在MCL中很少有随机试验显示生存获益，所以这个结果非常强烈地支持将硼替佐米加入到R-CHOP方案中。在该方案中使用皮下硼替佐米以减少毒性，然后使用利妥昔单抗能最大限度地从该组合中获益。
来那度胺与利妥昔单抗(R2)联合是一种耐受性相对较好的治疗方法，用作一线治疗已显示出相当好的疗效，对于增殖指数较低的患者尤其有效。
除了利妥昔单抗外，没有任何证据支持其他维持方法。以硼替佐米作为维持治疗手段未改善生存，将来那度胺单药或来那度胺联合利妥昔单抗作为维持手段的研究正在进行中。
在需要治疗的MCL患者中，有10%到15%是年老体弱患者，在这些患者中，常规剂量化疗的应用具有一定困难。对于这一人群，没有真正的标准治疗，通常采用标准疗法减量或应用单药疗法。恰恰是在这一群体中，一线使用新型药物将是最有价值的。
复发管理
所有患者都会复发，这一阶段的治疗取决于患者的年龄和健康状况。对于非常年轻的患者，最合适的方法是考虑异基因干细胞移植。历史上，一直用大剂量化疗挽救这种情况，从而获得缓解，但BTK抑制剂的出现提供了更好的疗效且不会带来化疗相关的毒副作用。最近数据显示，使用BTK抑制剂治疗的疗效非常好；而更重要的是，移植应在BTK抑制剂起作用的同时进行，如果在BTK抑制剂起作用之后进行移植，治疗结果会反而会更糟。
对于大多数患者来说，移植这种方法是不合适的，所以通常选择非交叉耐药的化疗药物与利妥昔单抗联合使用。在复发的情况下，对化疗的反应几乎总是低于一线治疗的疗效，而且无论使用什么化疗药物，都可能会快速进展。现在有许多药物可用于MCL的复发治疗，来那度胺,硼替佐米和替西罗莫司是首选药物，但主要的进展是BTK抑制剂。伊布替尼于2013年获得可应用于MCL的许可，随后于2017年阿卡拉布替尼也获得了使用许可。大多数可用的数据与伊布替尼有关，它作为单一药物在复发/难治的情况下应用有效率约为70%(CR23%)。然而，在复发时药物使用时间的早晚对反应和反应持续时间都有很大的影响。如果在初次复发时使用，则有效率高达78%(CR 36%)，且无进展生存期显著长于复发后期使用的患者(25.4v10.3月)。缓解期的长短取决于缓解质量，达到CR后缓解持续时间约为4年半。在下列两种情况下，疾病对伊布替尼的反应明显较差。一是在母细胞组织学患者中，无进展生存期只有5个月，且药物只对50%的患者起作用；二是在携带TP53突变的患者(并非仅限于母细胞型患者)中，无进展生存期仅为4个月，反应率相似。显然，这些情况下，我们需要其他方法来治疗MCL的复发。
为了增强患者对伊布替尼的反应率，现已将其与标准的治疗方法联合用药来治疗这种疾病。利妥昔单抗的加入是安全的，而且似乎可以显著提高CR率和PFS（这仅是从一个医学中心的经验得出的，而且没有随机数据）。在R-CHOP和BR方案中加入伊布替尼是安全的，并显示出令人印象深刻的反应率。目前有两项大型临床随机试验正在开展在BR方案中添加BTKi(伊布替尼和阿卡拉布替尼)对比添加安慰剂作为老年患者一线治疗方案的效果研究。英国的一项研究正在开展伊布替尼联合利妥昔单抗对比R+化疗(CHOP或Bendamustine)的疗效以探讨是否需要化疗，这可能会重新定义当前标准的治疗方案。
目前有许多新的BTK抑制剂在开发中，其中最有效果的是阿卡拉布替尼(Acalabrutinib)和 Zanumulinib，该药在美国已获得治疗复发MCL的许可证。这两种药物的疗效似乎与伊布替尼大致相似，然而它们具有更强的选择性，更少副作用（特别是在心脏毒性方面）。在MCL治疗中，这两种药物没有与伊布替尼设置随机对比试验，但在Waldenstroms巨球蛋白血症和慢性淋巴细胞白血病(CLL)中有，为三者的毒性差异提供了客观证据。这些药物都附着在BTK的同一个三磷酸腺苷(ATP)结合位点(Cys481)上，由于作用机制相同，在复发应用这三种药物时，在三种药物之间的相互调整不会产生有意义的结果。
纵观过去，当患者在应用BTKi治疗后进展时，疾病状况会很差。虽然没有令人信服的证据，但基于那些在接受ibruninib治疗之前经过更多先前治疗的患者，如果BTKi是在首次复发时使用，而不是在治疗的后期使用的，患者的疾病状况会稍好一些。
Bcl-2抑制剂Venetoclax是该领域的另一种重要药物，在MCL中作为单一药物使用时具有显著作用。在没有使用过BTKi的患者中，其药物应答率和PFS与使用ibrutinib的患者非常相近。然而，当在ibrulinb失败后使用Venetoclax时，其效果较差且生存期很短。但Venetoclax与ibrutinib的联合用药取得了令人振奋的效果，一项小型研究在复发MCL患者中发现，尽管有大量的患者接受了既往多线治疗，Venetoclax与ibrutinib联合应用仍然取得了较高的应答率。非常重要的是，在这项研究中，观察到50%的TP53突变患者达到了CR。这也许表明，对这些患者来说，这种联合很可能比单一药物ibrutinib更好。
在淋巴瘤领域有许多新的药物可能在这种情况下发挥作用，人们热切地期待着使用CAR-T细胞治疗的结果，因为这可能为使用ibrutinib后复发患者提供一种良好的治疗方法。
个体化治疗
随着越来越多治疗方式的使用和高活性的新型药物组合的出现，在未来将有必要进行个性化治疗。微小残留病变(MRD)评估可以预测治疗后的结果。在对259例接受欧洲MCL网络治疗的老年和年轻患者的试验分析表明，56%的患者在诱导治疗后MRD阴性，其中87%的患者在2年内仍处于缓解状态，而MRD阳性患者的2年内缓解率为61%。MRD阴性与临床反应无关，且是影响疗效持续时间的独立预后因素。另一项研究也证实了这一点：在自体移植前处于CR的患者，其MRD阳性预测了自体移植后较短的缓解时间。现已有试验开始探索应用MRD来指导分层治疗，特别是在MRD阴性情况下行诱导治疗后是否进行的大剂量治疗。除了试验环境外，目前似乎没有常规的情况可供这种方法使用，但将来可能用于指导治疗的开始与停止。由于不断演变的维持疗法成本越来越高，这种指导个体化治疗的方法变得尤为重要。
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