审校:韩强 河北大学附属医院肿瘤内科
原发中枢神经系统淋巴瘤是一种罕见的非霍奇金淋巴瘤亚型,局限于脑、脑膜或眼部,与其他结外弥漫性大B细胞淋巴瘤相比,预后相对较差。而基于甲氨喋呤的诱导化疗,巩固化疗或高剂量治疗和自体干细胞移植可以改善生存,同时降低神经系统相关毒性。B细胞受体信号的异常激活和NF-κB的激活是其常见的遗传改变,为该淋巴瘤亚型的靶向治疗提供了机会。
河北大学附属医院肿瘤内科首席医师
河北省“三三三”人才工程人选。
河北省抗癌协会肿瘤内科专委会委员。
中国研究型医院学会分子肿瘤与免疫治疗专业委员会委员。
河北大学附属医院肿瘤内科主治医师
主攻淋巴肿瘤诊断及治疗
流行病学
原发中枢神经系统淋巴瘤(PCNSL)是一种限于大脑、脑膜、眼或脊髓的结外非霍奇金淋巴瘤(NHL)。PCNSL约占所有原发中枢神经系统肿瘤的2%,中位年龄为65岁。自2000年以来,PCNSL的总体发病率有所增加,尤其是老年人。
病理
大约90%的PCNSL是弥漫大B细胞淋巴瘤(DLBCL),其余由T细胞淋巴瘤、特征不良的低度恶性淋巴瘤或Burkitt淋巴瘤组成。超过90%的原发中枢神经系统DLBCL病例为活化的B细胞样(ABC)亚型。现在可以更好地理解PCNSL的分子发病机制。具有下游靶标NF-κB的B细胞受体(BCR)信号传导轴受到频繁突变的影响,主要在MYD88,CD79B和较少见的CARD11和TNFAIP3群组中。MYD88和CD79B突变在ABC PCNSL中富集,并且在CNS之外的ABC-DLBCL中更常见。因此,PCNSL更接近其他免疫豁免部位如睾丸中发现的淋巴瘤,其中超过70%的样本报告了MYD88和MYD88 + CD79B突变。
诊断和预后因素
神经认知症状是最常见的PCNSL临床特征。国际PCNSL协作组(IPCG)制定了确定疾病程度的指南。增强脑磁共振成像(MRI)扫描是检测PCNSL最敏感的放射学工具(图1)。大多数PCNSL患者存在单发肿块。PCNSL的诊断通过立体定向脑活检,脑脊液(CSF)分析或眼球受累患者的玻璃体抽吸分析建立典型的PCNS诊断模型。鉴于后两种方法可能延误诊断和治疗,建议在几乎所有手术可及的病例中立即进行立体定向活检。继发性CSF和眼部受累分别发生在PCNSL患者的约15-20%和5-20%中。呈现眼部受累的症状包括眼痛,视力模糊和漂浮物。在PCNSL中,诸如体重减轻,发热和盗汗等B症状很少发生。需要进行彻底的诊断评估以确定淋巴瘤的程度并确认对CNS的定位。如果没有禁忌,应进行腰椎穿刺,并应通过流式细胞术,细胞学和免疫球蛋白重链基因重排评估脑脊液。因为必须排除神经外疾病以确定原发中枢神经系统淋巴瘤的诊断,所以应对胸部,腹部和骨盆进行计算机断层扫描(CT)/正电子发射断层扫描(PET)扫描,并进行骨髓活检和抽吸,排除隐匿性全身性疾病。应该排除视神经,视网膜或玻璃体液的参与,并由眼科医生进行全面的眼球评估,包括光照检查。血液检查应包括血清乳酸脱氢酶和人类免疫缺陷病毒(HIV)。
已经为PCNSL专门开发了预后评分系统
在105名PCNSL患者的回顾性研究中,国际结外淋巴瘤研究组(IELSG)确定年龄大于60岁,东部肿瘤协作组(ECOG)状态大于1,血清乳酸脱氢酶(LDH)水平升高,CSF蛋白浓度升高,脑深部受累,是预后不良的独立预测因子。在具有0和1个高危因素,2和3个高危因素以及4和5个高危因素的患者中,2年生存率分别为80%,48%和15%。在另一项预后模型中,根据年龄和表现状况将PCNSL患者分为三组:(1)小于50岁;(2)大于或等于50岁,Karnofsky绩效得分(KPS)≥70;(3)大于或等于50岁,KPS <70。基于这三个分区,观察到总体和无失败生存率的显著差异。
治疗
确定对PCNSL治疗的反应需要评估疾病涉及的所有部位。IPCG已建立了适用于许多前瞻性临床试验的反应标准(表1)。
皮质类固醇可减轻肿瘤相关水肿,并可能导致肿瘤部分缓解。对皮质类固醇的初始反应与PCNSL的良好预后相关。但是,在对皮质类固醇的初始反应后,几乎所有患者都迅速复发。如果可能的话,应该在活组织检查之前避免皮质类固醇,因为存在破坏细胞形态的风险,这可能导致病理标本失去诊断价值。
鉴于该肿瘤的多灶性和潜在的长期病程,手术切除不是PCNSL标准治疗方法。神经外科手术在PCNSL中的作用是通过立体定向活检建立诊断。
PCNSL的标准化诱导和强化治疗尚未确定。从历史上看,PCNSL仅用全脑辐射(WBRT)治疗,剂量范围为36至45Gy,这导致高比例的放射反应但早期复发。 在一项多中心2期试验中,41例患者接受WBRT治疗至40Gy加20Gy肿瘤加强治疗,中位总生存期(OS)仅为12个月。由于缺乏对辐射的持久反应和导致相关的神经毒性风险,对于大多数PCNSL患者,单独使用WBRT不再是推荐的初始治疗方法。
PCNSL的有效治疗方法是静脉注射高剂量甲氨蝶呤(HD-MTX),剂量可变(1-8 g/ m2),通常与其他化疗药物和/或WBRT联合使用。然而,对于HD-MTX的最佳剂量或放射联合甲氨蝶呤在PCNSL治疗中的作用还没有达成共识。甲氨蝶呤的剂量大于或等于3g/m2可以达到脑实质和脑脊液中的治疗浓度,并且当与WBRT组合时,它们导致更持久的治疗反应。在2期试验中,79例PCNSL患者随机分为:(1)HD-MTX(3.5g/m2,第1天)和(2)HD-MTX(3.5g/m2,第1天)+阿糖胞苷(2g/m2,第2和第3天)。每个化疗周期为21天。所有患者诱导化疗后均行强化WBRT治疗。HD-MTX +阿糖胞苷组的完全缓解比例较高,3年的OS较高。随后的随机试验与诱导化疗的三个不同组进行比较:HD-MTX +阿糖胞苷与HD-MTX,阿糖胞苷,塞替派与HD-MTX,阿糖胞苷,塞替派,利妥昔单抗,所有组均接受强化治疗。四种药物MATRIX诱导与最佳总有效率相关。现在人们普遍认为,包括WBRT在内的联合治疗,神经毒性发生率很高,特别是在老年患者中。后一种观察促使使用较低剂量的WBRT进行研究。在一项多中心2期研究中,联合小剂量WBRT(23.4 Gy)和阿糖胞苷对于诱导化疗(包括HD-MTX)完全应答的患者,神经认知功能没有明显下降。有必要对这些患者进行更长时间的神经心理随访,以明确评估该方案的安全性,因为许多研究表明WBRT对PCNSL人群的迟发性神经毒性效应,以及单用化疗方案降低神经毒性的风险。考虑到临床神经毒性的风险,其他研究已经评估了WBRT是否可以从PCNSL的初始治疗中消除。在一项多中心3期的临床试验中,患者被随机分成两组,分别接受基于HD-MTX的含或者不含WBRT的化疗。入选患者551例,其中318人按协议接受了治疗。意向治疗分析显示,联合治疗组(化疗+WBRT)治疗的患者延长了PFS,但没有改善OS,说明从治疗方案中消除WBRT并没有损害OS。这导致对新诊断的PCNSL患者WBRT和单独化疗方法的延迟。这些方法是建立在HD-MTX的基础上的。HD-MTX的可变剂量和时刻表已被使用,但一般情况下,建议首次给药剂量大于或等于3g/m2,然后持续输注3小时以上,每10至21天给药一次。多项2期研究报告了基于HD-MTX的化疗方案的安全性、有效性和相对的认知保留效果。此外,长时间持续的HD-MTX诱导化疗(大于6个周期)导致更高的完全缓解比例。
PCNSL的几种第一代化疗方案中包括鞘内化疗。然而,在包括鞘内化疗的非随机研究中,与不包括鞘内注射化疗方案相比,结果没有改善。
PCNSL的联合治疗方案包含利妥昔单抗。当利妥昔单抗以375至800mg/ m2的剂量静脉使用时,脑脊液的血清药物水平实现了从0.1%至4.4%的提升。尽管脑脊液渗透率有限,但在用利妥昔单抗单药治疗的复发性PCNSL患者中观察到X线反应。需要注意的是,第3期Hovon 105/Allg NHL 24研究中,将利妥昔单抗加入以甲氨蝶呤为基础的化疗方案(HD-MTX、卡莫司汀、替尼泊苷、泼尼松),包括200例新诊断的PCNSL,均未显示出对应答率、无事件生存率和PFS有显著改善。利妥昔单抗在新诊断的PCNSL中的未来作用尚不确定。
鉴于在许多PCNSL研究中观察到的有限的持久反应,高剂量化疗(HDT)引起了人们越来越多的兴趣,其次是自体干细胞移植(ASCT)作为PCNSL的一线强化治疗。包括塞替派在内的调整方案已经显示出令人鼓舞的结果。与强化WBRT或者非清髓化疗相比,开展了许多随机试验来探讨这种方法的可行性,安全性和有效性。IELSG32试验证明,4个疗程的MATRix或其他方案后给予WBRT 36 Gy和HDT/ASCT,均安全有效,而WBRT与某些认知功能显著下降有关。
对PCNSL病理生理学的深入了解已将BCR途径确定为PCNSL发病机制中的关键机制。靶向BCR通路组分的新型药物的应用,即Bruton酪氨酸激酶(BTK)抑制剂,伊布替尼和免疫调节药物(IMiDs),如来那度胺和泊马度胺,到目前为止仅限于复发性和难治性PCNSL患者,且有较好的疗效。越来越多的临床试验探索小分子化合物和新药在复发/难治性PCNSL中的疗效,包括免疫检查点抑制剂,IMiDs,BTK和PI3K/AKT/mTOR抑制剂。
图1:原发中枢神经系统淋巴瘤患者的磁共振图像。T1‐加权后对比序列(左)显示肿瘤在左侧尾状核区域均质强化。T2/FLAIR序列(右)显示肿瘤周围有高信号,反映血管源性脑水肿。
表1:国际PCNSL合作小组关于评估PCNSL疗效的共识指南。
缩写:CSF,脑脊液;NA,不适用;PCNSL,原发性中枢神经系统淋巴瘤;RPE 视网膜色素上皮。
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