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【2019ASCO直击】Hope Rugo教授专访:SOPHIA初步结果开辟HER2阳性晚期乳腺癌治疗新途径

2019年06月11日
整理:肿瘤资讯
来源:肿瘤资讯

2019ASCO于5月31日至6月4日在芝加哥隆重召开,会议期间多项重磅研究公布结果,引人侧目。Rugo教授来自加利福尼亚圣弗朗西斯科癌症中心,担任该中心乳腺肿瘤科和临床研究教育负责人。由Hope Rugo教授报告的SOPHIA研究作为本次大会最重要的口头报告之一,其令人振奋的初步分析结果为多线治疗后的HER2阳性乳腺癌开启了一条新的治疗途径。肿瘤资讯非常荣幸采访到Rugo教授,请她进一步详细解说SOPHIA研究。

               
Hope Rugo
M.D.

医学教授
Professor of Medicine
乳腺肿瘤学和临床试验教育主任
Director, Breast Oncology and Clinical Trials Education
美国加利福尼亚大学旧金山分校海伦迪拉勒家族综合癌症中心
University of California San Francisco Helen Diller Family Comprehensive Cancer Center
San Fransisco, CA

HER2阳性晚期乳腺癌治疗现状

Hope Rugo教授:首先简单介绍一下HER2阳性乳腺癌的治疗。总体而言,HER2阳性转移性乳腺癌的治疗在过去几年有很大进步,患者比以往生存更长更好。然而,部分患者经多线治疗后疾病仍会进展,因此需要做更多的治疗努力。2019ASCO上CLEOPATRA研究公布了其更新结果,该研究纳入的均是未接受过曲妥珠单抗治疗的HER2阳性转移性乳腺癌,一线治疗采用多西他赛+曲妥珠单抗对比多西他赛+曲妥珠单抗+帕妥珠单抗,长期随访持续显示,加入帕妥珠单抗后生存获益始终存在,很大一部分患者8年随访后仍处于疾病无进展状态。这项研究结果清楚的显示,未接受过曲妥珠单抗治疗的HER2阳性转移性乳腺癌患者有机会获得长期无进展生存。

此外二项随机III期研究也证实,二线治疗时,与标准治疗卡培他滨+拉帕替尼或参研医生选择的其他标准治疗相比,T-DM1可改善生存。然而二线之后究竟哪些治疗更优目前尚不清楚,卡培他滨+拉帕替尼以及其他酪氨酸激酶抑制剂都在评估之中。口服酪氨酸激酶抑制剂对有脑转移患者具有一定优势,因为这类药物能够穿过血脑屏障,T-DM1对脑转移乳腺癌也有一定治疗作用。对于大多数患者,二线治疗后的选择与主诊医生直接相关,因此化疗药物选择多种多样,继续靶向HER2治疗为优选,口服酪氨酸激酶抑制剂也属于备选药物之一。

SOPHIA研究背景

Hope Rugo教授:2019ASCO会议上我作了SOPHIA研究的口头报告,SOPHIA研究中的患者均是至少接受过二次抗HER2治疗、1~3线化疗后进展的转移性乳腺癌,给予新型抗HER2药物margetuximab联合化疗或曲妥珠单抗联合化疗,对二者疗效进行比较。Margetuximab是一种新的Fc工程化的靶向HER2的抗体,具有免疫活化作用。众所周知,编码IgG的FcγR的基因具有多态性,这种多态性既影响活化受体也影响抑制性受体,部分多态性可以增加FcγR与Fc的亲合力,部分却可以使亲合力下降,Margetuximab经过工程化后能增加部分亲合力下降的活化性FcγR与Fc的亲合力,因此margetuximab在低亲合力FcγR人群中可能有效性会有增加,此外工程化还使得margetuximab与抑制性的FcγR的亲合力减少,以减少对宿主免疫系统的抑制作用。总体数据显示,margetuximab作为抗HER2抗体,能够进一步增加免疫反应,因此可能会增加抗肿瘤治疗作用。

临床前研究中将margetuximab与曲妥珠单抗相似的制剂相比较,margetuximab更能增加NK细胞的抗肿瘤作用,而NK细胞同样具有不同的FcγR基因表型,无论是高亲合力还是低亲合力基因型的NK细胞的免疫活性均有增加,但特别的是 margetuximab对低亲合力表型NK细胞活性增加上似乎更优。在一项1期研究中,共纳入24名转移性HER2阳性乳腺癌患者,既往接受过多种治疗,给予margetuximab治疗后,治疗反应率虽然只有17%,但一小部分患者目前仍在margetuximab治疗中,已超过4年,这一结果让人震惊。此外外周血单核细胞研究显示,margetuximab 对T淋巴细胞也有活化作用,这一点进一步支持假说,即margetuximab具有免疫化活作用。

Margetuximab延长无进展生存,尤其是FcγR亲合力下降患者

Hope Rugo教授:SOPHIA研究是一项随机研究,纳入了500余名患者,分别接受margetuximab+化疗治疗或是曲妥珠单抗+化疗治疗,所有患者既往均接受过曲妥珠单抗和帕妥珠单抗治疗,91%接受过T-DM1治疗并发生疾病进展。SOPHIA研究显示,margetuximab组患者的无进展生存较曲妥珠单抗组延长,并具有统计学意义,虽然绝对延长只有一个月,这项分析是由分析中心进行的独立分析。

对亚组进行探索性分析,评估FcγR不同等位基因对治疗作用的影响,初步结果显示,似乎CD16A基因多态性对margetuximab治疗有效性可产生一定影响,进一步评估发现,患者携带CD16A的F基因表型(CD16A 158F)时采用margetuximab治疗的无进展生存获益更多,CD16A的F表型可导致FcγR亲合力下降。所以推测当FcγR亲合力更高时,margetuximab可能会产生更高的治疗活性,但与事实相反,携带高亲合力的CD16A纯合V基因表型(CD16A 158VV)患者采用margetuximab治疗获益似乎与曲妥珠单抗治疗获益相似。

此次ASCO大会上也报告了SOPHIA研究中总生存的初次中期分析结果,目前还没有太多达到分析要求时的事件发生,意向性治疗人群中二组的总生存暂时无显著性差别,但探索性分析发现,CD16A的F表型患者的总生存明显不同于其他患者,当然就此得出结论为时尚早,因为现在只是初次中期分析,计划在2019年下半年将进行第二次中期分析,并于年末报告结果。但现有数据结果非常令人激动,提示由于Fc工程化,使得margetuximab在FcγR的CD16A的F基因表型患者中产生了更多的治疗获益。

SOPHIA研究同样关注了margetuximab治疗的安全性问题,总体与曲妥珠单抗相似,唯一例外是输注相关反应增加,但可通过预先药物治疗而很好的控制,其实这很容易理解,因为接受曲妥珠单抗治疗的患者既往使用过该药治疗,所以较少出现输注相关反应。

总之,margetuximab作为一种新型的Fc工程化抗体,临床前数据和1期研究数据显示具有更强的增加免疫系统的作用。在这项3期研究中,初步结果也证实可以适度改善所有意向性治疗患者的无进展生存,对预先设定的亚组CD16A的F表型患者的作用更优,初次中期分析显示总生存在CD16A的F表型患者也有增加趋势,期待第二次分析结果。

责任编辑:Ervin

评论
2019年06月26日
杨鹏飞
2019年06月19日
152****7987
吉林省一汽总医院 | 血液肿瘤科
学习
2019年06月19日
152****7987
吉林省一汽总医院 | 血液肿瘤科
学习