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肌层浸润性膀胱癌的化疗：晚来总比没有好

2016年03月19日

编译：钠镁

诊断和治疗的挑战

肌层浸润性膀胱癌（MIBC）和晚期尿路上皮癌（UC）的系统治疗进展缓慢，基于顺铂的联合化疗方案包括吉西他滨联合顺铂（GC）；甲氨喋呤、长春新碱、阿霉素、顺铂（MVAC）；以及高剂量（DD）–MVAC都被认为是传统的晚期UC的一线治疗方案，而这些方案的中位总生存期（OS）只有12-15个月。现存的高水平数据支持对可切除（cT2-T4aN0M0）的MIBC在根治性膀胱切除术（RC）术前进行联合顺铂的新辅助化疗，但不支持基于顺铂的联合化疗。

另一方面，目前使用的对MIBC基线临床分级工具，如CT或MRI对侵袭深度和程度或恶性肿瘤大小的危险分层是不充分的，往往低估了分期。其他数据也表明，在局部晚期MIBC中随着年龄增长而进展的肾功能不全患者（定义为CrCl＜60毫升/分钟）不适合选择顺铂。此外，ECOG2级及以上不适合选择顺铂。

相关文献的总结

两个III期试验--SWOG-8710（N=317）和MRC试验（N=976）以及随机荟萃分析试验（N=3005）支持对MIBC使用基于顺铂的联合新辅助化疗。SWOG试验表明，新辅助化疗MVAC延长了OS（HR，0.67；two-sided P=0.06），无论基线临床分期(cT2N0vT3-4N0)或年龄。MRC研究提示对新辅助化疗顺铂、甲氨蝶呤和长春花碱，整体HR为0.84（P=0.037），并且当同时行RC时可明显获益(HR, 0.74; P=0.022)，接受放疗组有OS改善的趋势 (HR, 0.80; P=0.070)。非随机II期数据同样表明，在不适合顺铂的病人中新辅助化疗吉西他滨联合按周分次给予顺铂（wGC）是可行和有效的（CrCl≥40毫升/分钟），而基于卡铂的三联化疗组合似乎有毒性或者不是最有效的。

相反，研究辅助化疗的随机试验或有效性不足或提前终止，没有得到明确结论（表1）。

4个以上不完全的随机试验评估基于顺铂的辅助联合化疗的效果已发表。这些试验随机分配58-284名患者，其中 3个因为缓慢的获益而过早关闭。此外，大多数试验很大一部分（约2/3）患者没有完成辅助化疗所有规定的周期。事实上，另一项随机试验（N=140）比较了辅助化疗与新辅助化疗联合辅助化疗的效果，表明提供辅助化疗的可行性比较差：2个或更多个周期的化疗在新辅助化疗中可以在97%的患者中实施，但在辅助化疗中只能在77%的患者中实施。

一项（不包括EORTC试验）涵盖945例患者的荟萃分析表现为OS的HR为0.77（95% CI，0.59-0.99；P=0.049）和DFS的HR为 0.66（95% CI，0.45-0.91；P =0.014）。此外，在病理淋巴结阳性的患者中DFS获益更大（P=0.010）。随后，单一最大III期随机临床试验EORTC试验被报道，该试验允许辅以MVAC，DD-MVAC，或GC。其中，基于顺铂的辅助联合化疗没有明显改善OS（调整后的HR，0.78；95% CI，0.56-1.08；P=0.13），但显著延长了PFS（HR，0.54；95% CI 0.4-0.73；P=0.001）。

最后，较低水平的证据支持辅助化疗已在回顾性研究中被报道。一项研究评估个体病人--数据源于一个3947例患者的队列，其中932例（23.6%）接受辅助化疗。辅助化疗与OS的改善相关（HR，0.83；95% CI，0.72%-0.97%；P=0.017）。在风险最高的五分之一患者中--膀胱外和/或淋巴结阳性疾病观察到最大的生存改进（HR，0.75；95% CI，0.62-0.90；P=0.002）。《临床肿瘤学》杂志上Galskyet等报道了来自NCDB的病理分期T3-T4期和/或淋巴结阳性经过RC的膀胱癌患者5653例回顾性分析，其中23%的患者接受辅助化疗。比较伴和不伴辅助化疗的OS，辅助化疗明显改善了OS（HR，0.70；95% CI，0.64 - 0.76）。

建议的治疗方法

国家综合癌症协作组和欧洲医学肿瘤协会发表了治疗膀胱癌的指南。基于I级证据，可选择顺铂的cT2-4aN0M0患者考虑做RC时应提供基于顺铂的新辅助联合化疗（图1）。一个有望提高基于顺铂的新辅助化疗效果的途径是与PD-1抑制剂结合，这是一个正在进行的I / II期临床试验（临床试验标识符NCT02365766）。有趣的是，这次试验同样产生一组不适合选择顺铂的患者，他们将接受吉西他滨联合pembrolizumab治疗。

然而，关键的尚存的问题是：对不适合选择顺铂治疗的患者经围手术期治疗和新辅助化疗后有残存疾病，将如何进行辅助治疗。多个III期临床试验将评估PD-1和PD-L1抑制剂作为MIBC的辅助治疗的效果，在有或没有事先的新辅助化疗的情况下（表2）。

对于上呼吸道UC（UTUC）和RC无效的患者的讨论是必要的，回顾性研究提示对于UTUC新辅助化疗可以获益。此外，对于UTUC基于顺铂的辅助治疗更是挑战，因为肾输尿管切除术后经常会肾功能下降。II期美国组间试验（EA-8141）将研究对于可选择顺铂治疗的患者进行DD-MVAC新辅助化疗及不可选择顺铂治疗的UTUC患者行吉西他滨联合卡铂的效果。

未来的发展方向，重点需要转移到精确医疗的发展。McConkey等人的新辅助化疗II期临床试验表明，基底型似乎对铂类为基础的化疗更敏感，基底型肿瘤患者与管腔型或p53样肿瘤相比，OS提高5年（分别为91%，73%，36%）。其他研究表明，FGFR3，ERBB2和ERBB3在Luminal亚型中频繁表达，而表皮生长因子受体和T细胞受体（PD-1、CTLA-4）似乎在基底或间质型中频繁表达。在回顾性研究中，单个基因的改变或一小部分候补基因如DNA修复基因（ATM，RB1，FANCC），ERBB2突变和ERCC2基因突变与基于顺铂的新辅助化疗的病理反应相关。最后，因为膀胱癌患者的临床试验很少，更优化的合作是关键，以完成正在进行的和计划中的III期试验。