2019年5月31日～6月4日，全球肿瘤学者期待已久的年度盛会--美国临床肿瘤学会（ASCO）年会于芝加哥盛大举行。本届年会的主题为“Caring for Every Patient, Learning from Every Patient”。作为ASCO年会的重头大戏，免疫治疗再度成为各方关注的焦点。
基于ATTRACTION 02研究，纳武利尤单抗确立了在晚期胃癌三线的治疗地位。在此基础上，纳武利尤单抗向前迈进，同时在一线治疗领域陆续开展了多项研究，如纳武利尤联合标准化疗、纳武利尤联合免疫治疗等联合方案探索，以期让更多患者获益。本次ASCO大会公布了纳武利尤单抗在晚期胃癌中的多项相关研究进展，【肿瘤资讯】整理如下，以飨读者。
（一）MSS型胃癌和结直肠癌：免疫联合抗血管靶向药物成功逆转，使冷肿瘤变为热肿瘤，ORR高达40%
【ABS 2522】瑞戈非尼联合纳武利尤单抗用于晚期胃癌（GC）或结直肠癌（CRC）：Ⅰb期剂量探索和剂量扩展性REGONIVO（EPOC1603）研究
ROGONIVO研究由日本研究者发起，小野制药和拜尔赞助。研究入组50例晚期GC或CRC患者，这些患者大多经过三线及以上治疗并失败。接受纳武利尤（3mg/kg，q2w）联合瑞戈非尼（80～160mg）治疗，分为剂量探索阶段（预估最大耐受剂量）和剂量扩展阶段（评估安全性和初步疗效）。截至2018年10月，共入组50例患者（25例GC；25例CRC）。中位既往治疗线数为3（范围2～8）。剂量爬坡阶段，瑞戈非尼160mg组观察到3例剂量限制性毒性（DLTs）；剂量扩展阶段，瑞戈非尼120mg组因频发3级皮肤毒性降为80mg。该联合方案的抗肿瘤活性令人鼓舞，40%的患者观察到肿瘤客观缓解，疾病控制率（DCR）达88%，中位无进展生存（PFS）为6.3个月。
分别来看GC和CRC患者的疗效，客观缓解率（ORR）分别为44%和36%。在肠癌患者中含一例MSI-H患者，除去这例患者ORR也高达33%。众所周知，根据晚期肠癌中的既往数据来看，MSS患者免疫治疗的ORR一般为0。即使在联合治疗方案中这一结果也未得改善。MSS人群的免疫治疗进展一直牵动人心。这次REGONIVO研究结果确实为该类人群带来希望。在安全性方面，50例患者中（包括28例使用120mg和160mg剂量患者），40%的患者出现≥3级治疗相关不良事件（TRAE），最常见的TRAE（＞10%）包括蛋白尿（12%）、皮疹（12%）、掌趾红斑（10%）。而使用瑞戈非尼 （80mg）联合纳武利尤单抗的22例患者中，≥3级TRAE的发生率仅为27%。整体可见，纳武利尤单抗联合瑞戈非尼的安全性可控。
讨论：目前，免疫联合治疗在晚期胃肠道肿瘤中进行了大量探索，瑞戈非尼是多靶点抗血管生成抑制剂。目前包括中国CSCO肠癌指南在内的各大国际指南均推荐其为标准的肠癌三线治疗方案。另外已有研究在小鼠模型中证明瑞戈非尼可有效抑制肿瘤相关巨噬细胞。免疫治疗单抗联合抗血管生成具有协同作用。在晚期肝细胞肝癌中也初步评估了抗PD-1单抗联合瑞戈非尼的疗效和安全性，结果显示，这一联合方案相比PD-1单抗单药可显著提高患者的ORR，同时显示出可管理的安全性。本次ASCO年会上汇报的这项研究结果，GC和CRC总体的ORR达到了振奋人心的40%。24例MSS CRC患者ORR达到33%，远高于既往MSS肠癌的研究数据，结果可喜。基于这一研究结果，支持后续进一步在更大人群中探索这一联合方案的疗效和安全性，这对于经过多线治疗无药可用的MSS型患者来说，将是一个巨大的福音。
（二）革新的双免疫检查点抑制剂联合方案探索：
1.【ABS TPS4144】改良FOLFOX vs 改良FOLFOX联合纳武利尤单抗和伊匹木单抗用于晚期胃或胃食管交界部腺癌：Moonlight研究
大多数胃食管肿瘤为不可切除或转移性疾病，亟需高效、可耐受的一线治疗方案。奥沙利铂为基础的方案，如FOLFOX是这类患者的标准一线治疗，然而患者的中位OS不到1年。初步的研究结果显示，纳武利尤单抗联合伊匹木单抗治疗晚期GC/GEJC患者，显示出较好的临床疗效，且无论患者的PD-L1表达水平；此外，在其他瘤种中，纳武利尤单抗单药或联合伊匹木单抗也显示出一定的临床获益。基于这些研究经验，设计了Moonlight研究，旨在评估胃食管腺癌患者中化疗联合两个免疫检查点抑制剂一线治疗的疗效。
这是一项前瞻性、多中心、随机、研究者发起的Ⅱ期研究，入组HER2阴性、不可手术晚期或转移性胃或胃食管交界部腺癌初治患者，随机1:1分配至A组，接受FOLFOX（q2w）联合纳武利尤单抗（240mg，q2w）和伊匹木单抗（1mg/kg，q6w），或分配至B组，单纯FOLFOX方案化疗。主要研究终点为ITT人群的无进展生存期（PFS），次要研究终点包括总生存期（OS）、客观缓解率（ORR）、安全性和生活质量。研究计划入组118例患者，截至2019年5月，已经入组47例患者。
2. 【ABS TPS4143】CA224-060研究：LAG-3单抗relatlimab和纳武利尤单抗联合化疗 vs 纳武利尤单抗联合化疗用于晚期胃或胃食管交界部腺癌（GC或GEJC）一线治疗
抗PD-1单抗已经在多个瘤种中显示出临床获益，例如，在晚期GC/GEJC患者中，既往研究已经证实纳武利尤单抗对比安慰剂显示出一定的生存获益 (Kang YK et al. Lancet 2017;390:2461–71)。免疫检查点LAG-3可以负性调节效应T细胞功能，是T细胞耗竭的标志物。在黑色素瘤中的初步研究数据提示，纳武利尤单抗联合relatlimab(LAG-3单抗)对比武利尤单抗单药，可以改善患者疗效，且不会显著增加毒性，且获益不仅限于LAG-3表达人群(Ascierto PA et al. Ann Oncol 2017;28(S5):LBA18)。在包括GC在内的实体瘤分析显示，LAG-3的表达率高达33% (Edwards R et al. J Immunother Cancer 2017;5(S3):P510)。CA224-060研究旨在评估relatlimab联合纳武利尤单抗和化疗用于GC或GEJC一线治疗的疗效和安全性。
这是一项随机、开放、多中心Ⅱ期研究，评估relatlimab和纳武利尤单抗联合奥沙利铂为基础的化疗vs纳武利尤单抗联合奥沙利铂为基础的化疗。研究计划入组约250例初治、局部晚期、不可切除或转移性GC或GEJC患者。要求患者提供足够的肿瘤组织进行生物标志物分析、LAG-3和PD-L1 表达状态评估。重要排除标准包括HER2阳性和未经治疗的CNS转移或明显的心血管疾病。主要终点为LAG-3表达阳性患者的ORR（独立评估委员会采用RECIST v.1.1标准评价）。其他终点包括研究者评估的ORR、LAG-3表达阴性患者的ORR、疗效持续时间（DOR）、OS、OFS、安全性和耐受性。截至2019年5月23日，已有来自16个国家60 个研究中心的104例患者入组。
讨论：大部分GC或GEJC患者均处于不可手术或转移性疾病阶段，寻找高效、可耐受的一线治疗方案尤为重要。目前，对于HER2阴性的晚期GC或GEJC患者仍以双药的化疗方案为主，但单纯一线化疗的疗效有限。已在晚期GC或GEJC以及其他瘤种中，观察到双免疫联合方案治疗的疗效与安全性。结合既往的研究数据可知，免疫联合方案相比于免疫治疗单药，可以进一步提高疗效。上述两项研究，均入组了初治HER2阴性的晚期GC或GEJC患者，分别探索不同免疫联合方案（免疫联合免疫）的疗效和安全性，以期提高这类患者的治疗疗效，改善预后。
（三）免疫相关不良事件（irAE）与晚期胃癌患者接受纳武利尤单抗更好的临床获益相关
【ABS 4049】irAEs和晚期胃癌接受纳武利尤单抗治疗预后的相关性
纳武利尤单抗于2014年7月4日在日本获批胃癌适应症。本研究由日本研究者发起，研究纳入了2015年1月至2018年8月期间接受纳武利尤单抗单药治疗的65例晚期GC患者，根据是否发生irAE分为irAE组和无irAE组。
对生存患者中位随访32个月的结果显示，irAE组和无irAE组患者的PFS存在显著差异，中位PFS分别为7.5个月 vs 1.4个月（HR=0.11；P＜0.001）。总生存期（OS）对比也观察到相似的结果，两组的中位OS分别为16.8个月 vs 3.2个月（HR=0.17；P＜0.001）。多因素分析显示，高的ALP水平和无irAE与更差的预后显著相关。最常见的irAE为腹泻/结肠炎，无与纳武利尤单抗相关的4或5级irAE。
讨论：免疫检查点抑制剂通过阻断免疫耐受相关的检查点，诱导抗肿瘤免疫反应，但同时也引发自身免疫性毒性反应。在黑色素瘤与肺癌免疫治疗中，已有研究报道显示，irAEs与免疫治疗的更好临床获益相关，上述研究所得结论与之相似：在接受纳武利尤单抗单药治疗的晚期GC患者中，irAE与更好的预后相关。结合这些研究结果，提示我们在临床上使用免疫治疗时，应该及时合理的处理irAE，减小irAE对治疗的影响，因为这类患者可能从免疫治疗中获得更好的获益。
总结
ATTRACTION 02研究结果确立了纳武利尤单抗在晚期胃癌三线及后线的治疗地位，探索性分析irAE与纳武利尤单抗单药治疗的疗效相关性，为晚期胃癌精准免疫治疗提供重要数据。另一方面，在胃癌主要人群的一线以及二线免疫治疗多项研究正在探索，如进行中的CheckMate 649研究和ATTRACTION-04研究。在本次ASCO大会上报道正在进行的Moonlight研究和CA224-060研究，旨在评估纳武利尤单抗联合靶向、化疗或免疫治疗用于晚期GC一线治疗的疗效。纳武利尤单抗在晚期胃癌三线治疗良好的疗效和安全性，以及在晚期GC一线治疗中全力的研究探索，将引领胃癌免疫治疗砥砺前行，期待尽早突破晚期胃癌患者生存瓶颈。
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