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【2019ASCO】KEYNOTE-062帕博利珠单抗一线治疗晚期胃癌喜忧参半

2019年06月05日

作者：李勇广东省中医院肿瘤科

来源：肿瘤资讯

KEYNOTE-062是一项应用PD-1抗体帕博利珠单抗一线治疗晚期胃癌，联合或不联合化疗的III期临床研究，今年ASCO会议上第一次公布详细结果。

李勇

副主任医师

世界中医联合会癌症姑息治疗研究专业委员会常委
广东省中西医结合学会肿瘤免疫委员会常委
中国老年学学会老年肿瘤专业委员会委员
中国老年学学会老年肿瘤专业委员中西医结合委员会委员
广东省中医药学会肿瘤治疗与康复专业委员会委员
广东省抗癌协会大肠癌专业青年委员会委员
国医大师郭子光弟子，跟师名老中医刘伟胜教授

背景

KEYNOTE-062是一项随机对照研究，研究入组了未治疗过的、局部晚期、不可切除或转移性胃或胃食管结合部腺癌患者，HER2阴性，PD-L1 CPS≥1，随机分为三组，单药帕博利珠单抗组、帕博利珠单抗联合化疗组以及化疗组进行一线治疗。

方法

入组患者进行1∶1∶1随机分组，分别接受帕博利珠单抗单药 200mg q3w（至多2年，简称P组）、帕博利珠单抗 200mg q3w联合化疗（简称P+C组）、或安慰剂q3w +化疗（简称C组），化疗方案选用顺铂（80mg/m²）+ 5-FU（800mg/m²/d，d1~d5）/卡培他滨（100mg/m² bid，d1~d14），q3w。分层因素包括地理区域、氟尿嘧啶方案、疾病状态。患者持续治疗直至出现不可耐受的毒性或疾病进展。主要研究终点为P+C组 vs C组和P组 vs C组在CPS≥1和CPS≥10的OS和PFS，次要终点是CPS≥1时P+C组vs C组的ORR、DOR、安全性和QOL。最后的数据截止日期是2019年3月26日。

结果

763例患者随机入组（CPS≥10为281例），P+C组257例，P组256例， C组250例，中位随访时间11.3月。P组在CPS≥1患者中非劣效于C组，而在CPS≥10患者中，P组OS较C组延长[17.4个月 vs 10.8个月, HR=0.69（95% CI, 0.49~0.97）]，后一结果并没有在预先中计划检测。P+C组vs C组OS在CPS≥1和CPS≥10患者中没有显示优效性，但是有好转趋势。P+C组 vs C组PFS在CPS≥1患者中没有显著性延长。P+C组ORR比单C组高。3~5级不良反应在P组为17%，P+C为73%，C为69%。

结论

晚期胃癌一线治疗，P组在CPS≥1患者中非劣效于C组，而在CPS≥10患者中，P组OS较C组有意义的延长。联合组P+C的OS和PFS在CPS≥1患者中没有显示优效于单纯化疗C组， OS在CPS≥10患者中也没有显示优效性。单药P比化疗安全性高。

专家解读

胃癌的免疫治疗目前获批的适应证在三线治疗，包括纳武利尤单抗和帕博利珠单抗。

帕博利珠单抗在美国获批是基于KEYNOTE-059研究。KEYNOTE-059研究是一个系列研究（图1），在队列1中经证实的总ORR为12%，其中在PD-L1阳性肿瘤患者中为16%，在PD-L1阴性肿瘤患者中为6%。因此美国FDA批准帕博利珠单抗用于PD-L1阳性(CPS≥1)、二线治疗失败、复发性局部进展期或转移性的晚期胃或胃食管结合部腺癌。队列2和队列3入组患者均为一线胃癌患者，队列2为联合化疗，队列3为单药帕博利珠单抗，结果显示队列2中经验证的总ORR为60%，其中在PD-L1阳性肿瘤患者中为73%，在PD-L1阴性肿瘤患者中为38%。队列3中经验证的ORR为 26%。队列1、2、3的中位无进展生存期（PFS）分别为2个月、7个月和3个月，中位总生存期（OS）分别为6个月、14个月和未达到。

基于此项研究开展了Ⅲ期帕博利珠单抗KEYNOTE-062研究，但是结果有喜有忧。喜的是对于单药P组对比化疗在CPS≥1患者中达到了非劣效性终点，另外发现在在CPS≥10患者中，单药P组OS较C组有意义的延长。忧的是联合组的OS和PFS在CPS≥1患者中没有显示优效于单纯化疗C组， OS在CPS≥10患者中也没有显示优效性。这个结果有以下提示：

1.胃癌的一线免疫治疗应用免疫联合化疗的方法并没有明显获益，这不同于肺癌的结果。肺癌的KEYNOTE-189研究显示联合化疗优于单纯化疗。提示胃癌的免疫治疗联用化疗可能会带来不利影响，联合组在CPS≥1患者中并没有显示明显获益，反而在CPS≥10患者中的疗效不如单药帕博利珠单抗组。原因可能与胃癌本身的生物学特性有关，也可能和化疗方案的选择有关。

2. 胃癌的一线免疫治疗应用单药帕博利珠单抗同化疗比较显示非劣效的结果，尤其在CPS≥10患者中OS明显延长，17.4个月 vs 10.8个月。提示对于晚期胃癌的一线选择，CPS≥10的患者单药帕博利珠单抗治疗可能是目前的最优选择，优于化疗和免疫联合化疗。对于CPS≥1的患者，单药帕博利珠单抗治疗不劣于化疗，对于不能耐受化疗的患者可以考虑选用。

3. 联合治疗组ORR比单纯化疗组高，提示对于追求缓解率的患者可以考虑一线联合应用免疫化疗。

4.统计学方法的探讨：统计学上用了一种多重性考虑方法（multiplicity consideration），设立了多个终点，有些终点必须在前一个终点达到后才进行分析。这种方法和平常用的统计学方法不同，值得进一步讨论。

参考文献

1 Abstract LBA28_PR ‘KEYNOTE-059 Update: Efficacy and Safety of Pembrolizumab Alone or in Combination With Chemotherapy in Patients With Advanced Gastric or Gastroesophageal (G/GEJ) cancer’ will be presented by Dr Zev Wainberg during Proffered Paper Session ‘Gastrointestinal tumours, non-colorectal’ on Friday, 8 September 2017, 14:00 to 15:30 (CEST) in the Barcelona Auditorium.

2. LBA4007 Oral Abstract Session, Sun, 9:45 AM-12:45 PM Pembrolizumab with or without chemotherapy versus chemotherapy for advanced gastric or gastroesophageal junction (G/GEJ) adenocarcinoma: The phase 3 KEYNOTE-062 study. First Author: Josep Tabernero, Vall d’Hebron University Hospital and Institute of Oncology, Barcelona, Spain