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【2019 ASCO速递】拨云见雾，窥“庐山”面目——实体瘤患者PD-L1表达与TMB、MSI的相关性研究

2019年06月01日

作者：蔡修宇

来源：肿瘤资讯

美国东部时间5月31日，2019年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会在芝加哥盛大开幕，今年的会议主题为“Caring for Every Patient, Learning from Every Patient”。作为全世界规模最大、学术水平最高、最具权威的临床肿瘤学会议，众多最新研究进展将在ASCO年会上公布。

蔡修宇

副教授，副主任医师，肿瘤学博士，硕士生导师

中山大学肿瘤防治中心
中国临床肿瘤青年委员会（CSCO Young）常委
中国临床肿瘤学会（CSCO）免疫治疗专家委员会委员
中国临床肿瘤学会（CSCO）智慧医疗专家委员会委员
中国抗癌协会（CACA）肿瘤临床化疗专业委员会常委
中国抗癌协会（CACA）肿瘤标志专业委员会委员
广州市中青年肿瘤医师论坛主席
广州市抗癌协会肿瘤复发与转移专业委员会主任委员
广东省胸部疾病学会免疫治疗专业委员会候任主任委员
广东省健康管理学会肿瘤防治专业委员会常委
广东省保健协会肿瘤防治专业委员会秘书长
广东省中西医结合学会肿瘤专业委员会秘书长
Journal of Clinical Oncology 杂志中文版审稿人

在今年ASCO会议上，中山大学附属肿瘤医院蔡修宇教授报道了一项中国实体瘤患者PD-L1表达水平与TMB、MSI的相关性研究。自2018年4月9日至2018年12月26日，共入组了197位实体瘤患者，包含了包括肺癌、结直肠癌、胃癌等18种癌症。收集所有患者的新鲜肿瘤组织或FFPE样本，对所有的样本进行靶向测序（包含605个基因），分析计算TMB，利用免疫组化检测分析PD-L1的表达，此外采取多重荧光PCR法检测分析MSI（位点包括NR27, NR21, NR24, BAT25, BAT26）状态。

研究结果

197例实体瘤患者中，18.78%（37/197例）的患者PD-L1在肿瘤细胞中高表达（≥50%），74.11%（146/197例）的患者低表达（1%~49%）；5.08%（10/197例）的患者为微卫星不稳定高表达（MSI-H）；4.06%（8/197例）的患者为高TMB（>20 Muts/Mb），29.44%（58/197例）的患者为中TMB（>6且≤ 20Muts/Mb）。其中37例PD-L1高表达的患者中，仅有1例为TMB-H，3例为MSI-H。而在PD-L1表达阴性（<1%）的患者中，57.14%（8/14例）的患者为TMB-H或者MSI-H（3例仅TMB-H，3例仅MSI-H，2例为TMB-H且MSI-H）。在10例MSI-H的患者中，有4例为TMB-H。

研究结论

从初步的研究结果可知，在实体瘤患者中PD-L1表达水平与TMB、MSI存在一定相关性， PD-L1表达阴性的患者为TMB-H或MSI-H的概率高于PD-L1表达阳性的患者，MSI-H与TMB-H呈正相关。

在一项十万人测序研究^[1]中，Foundation Medicine比较了TMB和MSI-H之间的关系，样本来自其中同时拥有TMB和MSI数据的6万多个患者样本数据，结果发现在MSI-H的患者中，97%的患者TMB不小于10 Muts/Mb，83%的患者不小于20 Muts/Mb，反之，只有16%的高TMB的患者为MSI高度不稳定，所以MSI-H可能是导致高TMB的一个因素。可以将MSI-H理解为高TMB的一个子集，绝大多数MSI-H的患者都为高TMB，但高TMB的患者，并非都是MSI不稳定型，还有相当一部分患者是MSI稳定型。我们的研究结果与本研究一致。

2018年，MSK^[2]对240例接受PD-1抑制剂治疗的晚期肺癌患者的相关资料进行总结和分析时，发现PD-L1表达高低和TMB高低无关。PD-L1表达量低的，TMB不一定低；TMB低的，可能PD-L1表达是高的。PD-L1表达量和TMB同时都高的患者，疗效最好，临床获益率为50%；两者都低的患者，使用PD-1抑制剂，临床获益率只有18.2%。TMB与PD-L1表达是两个独立的生物标志物。此外Checkmate 026研究^[3]也能很好说明TMB与PD-L1表达是两者独立的生物标志物，在PD-L1表达>5%的NSCLC患者中，Opdivo相比化疗，PFS（4.2 vs 5.9个月）和OS（14.4 vs 13.2个月）都没有显著提高，宣告实验失败。但在回顾性研究中发现，相比PD-L1表达，TMB能很好地区分免疫获益人群。我们的研究结果和MSK的这项研究结果不一致，需要更大样本来探究PD-L1表达水平和TMB及MSI的关系。

参考文献

1. Chalmers ZR,Connelly CF,Fabrizio D,et al.Analysis of 100,000 human cancer genomes reveals the landscape of tumor mutational burden[J].Genome Med,2017,9(1):34.

2. Rizvi H,Sanchez-Vega F,La K,et al.Molecular Determinants of Response to Anti-Programmed Cell Death (PD)-1 and Anti-Programmed Death-Ligand 1 (PD-L1) Blockade in Patients With Non-Small-Cell Lung Cancer Profiled With Targeted Next-Generation Sequencing[J].J Clin Oncol,2018,36(7):633-641.

3. Carbone DP,Reck M,Paz-Ares L,et al.First-Line Nivolumab in Stage IV or Recurrent Non-Small-Cell Lung Cancer[J].N Engl J Med,2017,376(25):2415-2426.