2019年1月国家癌症中心发布的《2019年中国最新癌症报告》，数据显示乳腺癌已经成为女性发病率最高的恶性肿瘤，严重威胁女性健康。目前对于激素受体阳性绝经后晚期乳腺癌患者有多种一线内分泌治疗手段。氟维司群和CDK4/6抑制剂联合芳香化酶抑制剂（aromatase inhibitor， AI）均被推荐作为一线标准治疗。但目前尚缺乏两种治疗方法在一线治疗中的头对头研究。来自广东省中医院大学城医院乳腺科的郭倩倩博士通过网络meta分析方法对两种方案的疗效、安全性进行了分析。【肿瘤资讯】特邀郭倩倩博士分享此项研究，并邀请广东省中医院乳腺科大科主任陈前军教授分享网络meta分析对临床选择方案的影响及局限性。
广东省中医院大学城医院乳腺科
中西医结合临床医学硕士（本硕连读）
澳大利亚皇家墨尔本理工大学（RMIT）博士在读
专业方向：中西医结合防治乳腺疾病
曾在The Scientific World Journal、Oncotarget、Targeted Oncology 等期刊发表学术论文
研究背景
目前对于激素受体阳性绝经后晚期乳腺癌患者有多种一线内分泌治疗手段。氟维司群和CDK4/6抑制剂联合芳香化酶抑制剂（aromatase inhibitor， AI）均被推荐作为一线标准治疗。但目前尚缺乏两种治疗方法在一线治疗中的头对头研究，故此项研究通过网络meta分析方法来比较两者的疗效和安全性。
研究方法
研究系统性检索了截至2018年10月电子数据库（包括PubMed、Cochrane、EMBASE）中关于激素受体阳性绝经后晚期乳腺癌患者一线内分泌治疗的所有随机对照研究。运用Review Manager进行文献质量评估，利用贝叶斯理论进行网络meta分析，模型参数采用Winbugs软件（version1.4.3）来进行操作。主要评估指标为患者的无进展生存（progression free survival, PFS）/至疾病复发时间（time to progression，TTP）的风险比值（HR），同时观察不同临床研究的总生存（overall survival, OS）及相关毒副作用。
研究结果
本研究共纳入15篇文章(11项随机对照试验)，所有研究均为II期或III期随机前瞻性临床研究，纳入总共5448例激素受体阳性晚期乳腺癌患者。纳入研究的具体情况见表1，不同治疗方式的网络图如图1所示。大部分患者均为雌激素受体阳性和/或孕激素受体阳性患者，所有的研究都报道了PFS/TTP的结果，只有一部分试验报道了OS的结果和客观缓解率（objective response rate, ORR），详见表2。有关CDK4/6抑制剂联合AI对比氟维司群（500mg）的森林图如图2，结果提示Palbociclib联合来曲唑、 Ribociclib联合来曲唑及Abemaciclib联合非甾体类芳香化酶抑制剂（nonsteroidal aromatase inhibitors）对比氟维司群而言均有PFS/TTP的获益（HR=0.50 95% CI 0.37~0.68；HR=0.50, 95% CI 0.35~0.71；HR= 0.49, 95% CI 0.34~0.71）。关于两种治疗方式毒副作用具体详见表3，CDK4/6抑制剂联合AI治疗可见3级或3级以上血液学毒性，包括中性粒细胞减少、白细胞减少、贫血等，而氟维司群耐受性较好，主要出现胃肠道症状、潮热和骨痛等。
表1 所有纳入研究的具体情况
图1 不同治疗方式的网络图
注：AI ,aromatase inhibitor;HD, high dose (500 mg);LD,low dose (250 mg)
表2 纳入研究的PFS、TTP、OS风险比及ORR值
图2 不同治疗方式同氟维司群比较的森林图
表3 CDK4/6抑制剂联合Al与氟维司群两种治疗方式的毒副作用
结论
目前本研究数据表明在一线激素受体阳性晚期乳腺癌患者中，CDK4/6抑制剂联合AI可能较氟维司群是更优的选择，但鉴于网络meta分析存在的局限性，仍需要前瞻性的临床研究来进一步直接对比两种治疗方法，以更好地指导临床应用。
专家采访
首先祝贺您发表了这样一篇meta分析，想请您介绍一下，进行这样的meta分析，基于目前临床哪些背景与现状？
郭倩倩：我们知道目前对于激素受体阳性绝经后晚期乳腺癌患者有多种一线内分泌治疗手段。既往FIRST和FALCON研究确定了氟维司群一线治疗的地位，随后PALOMA等一系列研究提示CDK4/6抑制剂联合AI优于单用AI。但目前尚缺乏这两种治疗方法在一线治疗中的头对头研究，所以我们团队想要通过网络meta分析方法来比较两者的疗效。
您发表的这篇meta分析共计纳入15篇文章，涉及11项随机对照研究，请您介绍下这些文章的入选标准？又是基于什么样的考虑，设置上述入选标准的？
郭倩倩：因为我们想要探讨的是晚期激素受体阳性一线内分泌治疗的问题，所以我们在文献检索时就设定了这方面的入选标准。但从我们纳入的研究来看，对于入选标准的定义部分研究还是存在着差异，这也可能导致数据存在一定的偏差。比如FALCON研究纳入的一线治疗中包括既往使用一线解救化疗的患者，所以有可能会影响氟维司群的研究结果。
meta分析的结果与前瞻性随机对照的研究结果一致吗？有哪些局限性是需要考虑的呢？
郭倩倩：网络meta分析证据肯定存在一定的局限性，比如纳入人群的差异，CDK4/6抑制剂相关临床研究中既往接受内分泌及化疗的患者比例相对氟维司群的相关研究高，在一定程度上可能会影响结果。所以我会更期待前瞻性临床研究的结果，到时候结果出来我们也可以关注是否同我们的网络meta分析结果一致。
大咖点评
广东省中医院乳腺科大主任，硕士研究生导师，主任医师，医学博士
中华中医药学会乳腺病分会主任委员
广东省中医药学会乳腺病专业委员会主任委员
广东省胸部肿瘤防治研究会乳腺癌专业委员会副主任委员
广东省健康管理学会乳腺病分会副主任委员
广东省医学会乳腺病分会常委
世界中医联合会外科分会常务理事
广东省乳腺健康科普专家
广东省中医院“拔尖人才”
广州中医药大学“千百十人才计划”
目前，CDK4/6联合AI和氟维司群单药都是HR＋，Her2-，绝经后晚期乳腺癌的标准选择。但是，由于MONARCH plus实验数据还没有发表，两种方案没有直接比对的证据，因此，我们团队的郭倩倩医生做了一个网络meta分析，对比两者之间的优劣性，就目前阶段，具有很重要的临床意义。
在这篇文章中，我们使用网络meta分析来比较CDK4/6抑制剂联合AI和氟维司群在晚期一线激素受体阳性乳腺癌患者的治疗效果和安全性。既往FIRST、FALCON等研究逐渐证明氟维司群在激素受体阳性晚期乳腺癌中一线治疗中优于AI类药物。而PALOMA1、PALOMA2、MONALEESA-2等一系列研究也提示CDK4/6抑制剂联合AI相比单用AI显著提高了PFS。
该研究间接对比了两种治疗方法，从作用机制来分析，氟维司群属于竞争性雌激素受体拮抗剂，而CDK4/6抑制剂是通过与cyclin D形成复合物，从而能够触发细胞周期从DNA合成前期（G1期）进入到 DNA 复制期（S1期）。在激素受体阳性乳腺癌中，阻断了CDK4/6-cyclinD-Rb通路，从而抑制了乳腺癌细胞的生长。既往一项研究提示在乳腺癌氟维司群耐药的细胞中，CDK6仍然高表达，并且Palbociclb能够阻断该细胞的进一步增殖。这项研究是否也给临床医生提供了一些思考。
另外，本研究的入组人群也存在一定的差异性。CDK4/6抑制剂相关临床研究中39%~48%的患者既往接受化疗，33%~58%的患者既往接受内分泌治疗，而在氟维司群相关研究中，该人群为13%~26%、0~25%，那这种入组人群的差异是否会引发更多的思考？有关内分泌耐药的问题，PALOMA-1试验和PALOMA-2试验的入组人群是排除了既往12个月内使用过非甾体芳香化酶抑制剂的人群，那对于真实世界中这部分患者对CDK4/6抑制剂联合AI的获益情况或者是联合其他内分泌药物的选择，还是需要我们临床去积极探索的。
最后，网络meta分析不是临床前瞻性的对比研究，存在一定的局限性。比如由于OS及亚组分析数据不全，我们难以比较两种治疗方式的总生存差异及具体获益人群。所以该结果目前仅能作为临床参考，并且我们在临床应用中不仅仅只会考虑药物疗效，还会考虑药物的毒副作用及经济学效益。随着CDK4/6抑制剂的上市和临床中的使用，相信我们会有更多的实践经验和对毒副作用的处理方法，同时我们更期待前瞻性的研究结果来更好地指导临床应用。
苏公网安备32059002004080号
