第61例
HER2阳性乳腺癌肿瘤侵袭性强，复发率高，预后不良。临床工作中应秉承“尽早明确HER2，尽早临床获益”的理念，对于HR+/HER2+的晚期乳腺癌患者，需充分告知HER2阳性乳腺癌患者及时接受抗HER2治疗的必要性和对临床获益的重要意义。
河南省神经内分泌肿瘤专业委员会副主委
河南省肿瘤药物专业委员会常委
河南省肿瘤靶向治疗专业委员会常委
河南省医师协会首届肿瘤医师分会委员会委员
南阳市肿瘤专业委员会副主任委员
南阳市抗癌协会副理事长,兼秘书长
中国研究型医院学会血液病精准诊疗专业委员会委员
2006年毕业于新乡医学院临床医学专业，2010年毕业于第二军医大学肿瘤学专业。曾从事肿瘤表观遗传学相关研究，参与多项国家自然科学基金项目。发表SCI学术论文4篇,国家级期刊6篇。从事肿瘤内科工作7年，擅长恶性实体肿瘤的诊断，化疗、靶向药物等综合治疗，晚期恶性肿瘤的姑息、止痛治疗。荣获南阳市科技成果奖2项。
基本病史
患者女性，63岁，已绝经。2014年1月初诊乳腺癌左乳腺癌。2018年因“左乳腺癌保乳术后3年余，左侧乳房肿胀伴皮肤红肿溃烂4月余”就诊。
初治情况
患者于2014年初无意中发现左乳房外上象限肿块，约“枣样”大小，表面皮肤无红肿，乳头无溢液，无午后低热，无胸痛及咳嗽，不伴纳差、乏力及消瘦。后就诊于当地医院，行乳腺钼靶示：左侧乳腺外上象限占位，考虑恶性，BI-RADS分类5类（家属口述，具体不详）。结合患者病史，行超声引导下左乳肿物穿刺活检术，病理示：左乳浸润性癌，左腋窝淋巴结未见癌转移。免疫组化示：ER（-）、PR（-）、HER2（3+）、Ki-67（约25%）。遂行多西他赛+多柔比星联合曲妥珠单抗（AT+H）方案新辅助化疗6周期，具体用法为：多西他赛75mg/m2 d1，多柔比星60 mg/m2 d1，曲妥珠单抗6mg/kg（首剂8mg/kg）d1，1/21d）。
2014年4月患者行左侧乳腺癌保乳手术+前哨淋巴结活检术。术后病理提示：左乳区段增生、玻变的纤维结缔组织中可见少量退变的癌细胞浸润，镜下肿物大小约0.5cm×0.5cm，符合浸润性癌化疗后4级改变。上、下、内、外切缘均未见癌组织侵及，未见明确脉管癌栓，前哨淋巴结（0/3）。免疫组化示：ER（-）、PR（-）、HER2（3+）、Ki-67（约3%）。术后继续行曲妥珠单抗治疗满1年及左乳腺+引流区放疗50Gy/25次/5周。患者治疗结束后定期复查，期间未见疾病明显复发或转移征象。
疾病复发
2018年1月，患者无明显诱因出现左侧乳房肿胀就诊于我院，行PET-CT示：左乳腺癌部分切除术后，左乳腺外下象限软组织密度结节2枚，代谢异常活跃，左乳头周围皮下结节状增厚糖代谢活跃，以上均考虑恶性。疾病复发后患者未规范治疗，于家中自行口服中药治疗，疗效欠佳，服药期间左乳肿块持续增大并逐渐乳腺皮肤红肿溃烂。
DFS为42个月。
患者入院后查体：左侧乳腺体积明显增大，表面皮肤质硬，局部皮肤温度稍高，触痛明显，局部皮肤红肿溃烂，伴渗出，渗出液为血性。左侧腋窝及锁骨上未触及淋巴结。右侧乳腺形态正常，无乳头内陷，无橘皮样变，右侧腋窝及锁骨上窝未触及肿大淋巴结。胸部CT示（图1）：双侧颈部淋巴结增多、部分增大，左侧乳腺多发结节，请结合临床。腹部超声、颅脑核磁、骨扫描等检查未见明显异常。
图1 患者胸部CT平扫（2018年1月）
排除禁忌行超声引导下左乳肿物穿刺活检术，病理示：左乳浸润性癌。免疫组化示：ER（-）、PR（-）、HER2（2+）、Ki-67（约3%）。进一步行FISH，结果提示HER2扩增。结合患者病史、查体和相关影像学和病理检查，目前明确诊断为：左乳腺癌保乳术后复发（cT4dN0M0），分子分型HR阴性HER2阳性型。
患者KPS体力评分90分，且患者手术意愿强烈，结合患者意愿及检查结果，选择TCbH方案治疗，具体剂量为：多西他赛 静滴第1天75mg/m2 q21，卡铂AUC=6静滴第1天 q21，曲妥珠单抗首剂8mg/kg，之后6mg/kg，静滴第1天 q21。3周期治疗后复查：左侧乳腺体积缩小，伤口愈合，红肿热痛缓解。胸部CT示（图2）：左侧乳腺癌手术区见结节状条带状软组织密度影，皮下可见积液影，较前明显好转。颈部未见明显淋巴结。影像学疗效评价为部分缓解 (partial response，PR)。
图2 患者3周期治疗后胸部CT平扫
TCbH方案6周期治疗完成后，患者左侧乳腺散在斑片状软组织影，最大直径小于1cm（图3）。影像学疗效评价为PR。
图3 患者6周期治疗完成胸部CT平扫
6周期TCbH方案治疗后，患者行左乳腺癌改良根治术+左锁骨上淋巴结清扫术。术后病理示：（左残乳）乳腺见囊肿伴慢性炎，上、下、内、外、皮肤及基底切缘未见癌，乳晕、其余乳腺未见癌。左腋窝淋巴（0/9枚），左锁骨上窝淋巴结（0/12枚）未见癌转移。术后患者行曲妥珠单抗治疗1年。现在每3月1次定期复查，未见明显复发或转移征象。
截至目前，患者生存时间达到66个月。
总结
患者2014年初行超声引导下左乳肿物穿刺活检术，病理:左乳浸润性癌。免疫组化示：ER（-）、PR（-）、HER2（3+）、Ki-67（约25%）。后行多西他赛+多柔比星联合曲妥珠单抗（TA+H）方案化疗6周期。2014年4月行左侧乳腺肿块切除术，病理示：癌细胞浸润，镜下肿物大小约0.5cm×0.5cm，符合浸润性癌化疗后4级改变。免疫组化：ER（-）、PR（-）、HER2（3+）、Ki-67（3%）。术后继续行曲妥珠单抗治疗满1年及左乳腺及引流区放射治疗。
2018年1月，PET-CT示：左乳腺癌复发。行超声引导下左乳肿物穿刺活检术，病理：左乳浸润性癌。免疫组化示：ER（-）、PR（-）、HER2（2+）、Ki-67（约3%），进一步行FISH提示HER2扩增。行TCbH方案化疗6周期，于我院行左乳腺癌改良根治术示：（左残乳）乳腺见囊肿伴慢性炎，术后行曲妥珠单抗治疗1年。
点评专家
河北医科大学第四医院乳腺中心病区副主任
陆军军医大学博士后
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会委员
中国医药教育协会乳腺疾病专业委员会常委
河北省肿瘤防治联合会副秘书长
河北省抗癌协会乳腺癌专业委员会常委
中国医药教育协会乳腺病专委会河北分会副主任委员
河北省医学会外科学分会乳腺学组委员兼秘书
河北省抗癌协会乳腺癌专业青年委员会主任委员
点评
患者老年女性，已绝经。分析患者年龄、既往治疗和手术病理等情况，结合NCCN2019 V1乳腺癌指南和《中国临床肿瘤学会（CSCO）乳腺癌诊疗指南》，截至目前患者虽未出现疾病新的复发或进展，但其治疗方案选择值得讨论与商榷。
1. 明确HER2状态，选择合适的治疗
HER2基因属于跨膜酪氨酸激酶生长因子受体（HER）家族成员之一，具有酪氨酸激酶活性，在正常细胞的生长发育中具有关键性作用。HER2阳性乳腺癌是一种凶险程度很高的乳腺癌类型，这类肿瘤绝大部分依赖于HER2通路来驱动肿瘤细胞的增殖，约20％～30％的乳腺癌患者存在HER2基因的扩增及其编码蛋白的过表达，与肿瘤侵袭性强、复发率高有关，预后不良。
曲妥珠单抗是目前应用最基础、最主要和最广泛的HER2靶向药物，既往以HERA、NOAH[1-2]等为代表的一系列研究多次证实曲妥珠单抗用于HER2阳性乳腺癌的靶向治疗，能够显著提高HER2阳性早期乳腺癌的生存获益，显著延长HER2阳性晚期乳腺癌患者的总生存期(OS)，显著降低复发和病死风险，是HER2阳性乳腺癌靶向治疗的标准药物。多项研究显示，抗HER2治疗对于降低HER2阳性早期乳腺癌患者的复发具有至关重要的作用。
该患者初诊信息并不完全，缺乏具体肿瘤分期，但所幸明确了HER2状态，并选择了AT+H方案6周期新辅助治疗，术后坚持使用曲妥珠单抗抗HER2治疗，DFS达42个月。显示患者从抗HER2治疗获益显著。
2. 复发后治疗方案的选择
患者疾病复发后再次给予穿刺明确病理和免疫组化，因为既往病理提示HR阴性HER2阳性型乳腺癌，已规范使用曲妥珠单抗治疗。在随后复发的穿刺病理中即使提示HER2（2+），为及时发现HER2扩增，避免耽误病情，慎重起见进一步行HER2扩增检验是合适且稳妥的。
《中国临床肿瘤学会（CSCO）乳腺癌诊疗指南2019》指出，HER2阳性乳腺癌一线靶向治疗的首选应该是曲妥珠单抗为基础的治疗，根据患者激素受体情况、既往（新）辅助治疗用药情况，选择治疗方案，使患者最大获益。
H0648g[3]和M77001[4]研究已证实在紫杉类基础上联合曲妥珠单抗治疗能够显著提高PFS和OS，确立了曲妥珠单抗联合紫杉类在一线标准治疗的地位。而CLEOPATRA研究[5]对局部复发、无法切除或转移性HER2阳性乳腺癌，一线在曲妥珠单抗联合多西他赛方案的基础上增加了帕妥珠单抗，中位随访50个月，曲妥珠单抗+帕妥珠单抗+多西他赛双靶方案组中位OS分别为56.5个月和40.8个月，HR=0.68（95% CI：0.56~0.84，P<0.001）。2019年ASCO年会，CLEOPATRA研究持续随访99个月的研究结果更新，结果显示两组8年OS率分别为37%和23%，最长随访时间长达120个月，这意味着1/3的晚期HER2阳性乳腺癌患者或将实现十年生存，临床治愈不再是梦想。
结合该患者临床实际，虽然因为患者手术意愿强烈，综合患者身体状况等多方面因素，选择TCbH方案治疗6周期后予以行左乳癌改良根治术，但该治疗方案值得商榷。术后曲妥珠单抗抗HER2治疗1年，是早期辅助治疗的疗程推荐，在该患者晚期一线解救治疗阶段参照《CSCO乳腺癌诊疗指南2019》，抗HER2靶向治疗应使用至疾病进展。目前，帕妥珠单抗已在中国上市，临床可及，因此对于HER2阳性晚期乳腺癌可考虑一线帕妥珠单抗联合曲妥珠单抗双靶方案。未来若帕妥珠单抗能够进入医保范围，将有更多HER2阳性晚期乳腺癌患者从中获益，甚至实现临床治愈。
虽然该患者治疗过程中存在争议与值得商榷的地方，但通过坚持抗HER2治疗，患者总生存已愈5年，是通过抗HER2靶向治疗获益显著的病例。建议患者继续定期随访，后续严格按照指南推荐方案进行治疗，尽可能延缓复发，达到长期生存。
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