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ALK抑制剂：NSCLC精准治疗的时代已经到来

2016年03月16日

编译：Eva

近年来，口服ALK抑制剂现已成为NSCLC精准治疗的范例，于上世纪末问世的第一代ALK抑制剂——克唑替尼，是一类多靶点抑制剂，除ALK之外，还可抑制MET和ROD1等激酶活性。

截至目前的研究发现，对于ALK重排、ROS1重排、MET扩增和MET外显子14跳跃突变的NSCLC患者，ALK抑制剂可在临床与影像学上均有改善。一系列III期临床试验表明，在ALK重排的肺腺瘤二线（多西他赛或培美曲塞）或一线（顺铂联合培美曲塞）治疗上，克唑替尼（起始剂量250mg，1日/2次）较传统的细胞毒性化疗药物有明显的治疗优势，可改善患者无进展生存期和生活质量，但克唑替尼不足之处就是单药疗法容易产生获得性耐药，并因此促使了第二代ALK抑制剂的发展和诞生。

第二代ALK抑制剂提高了对EML4-ALK伴或不伴ALK突变的抑制作用，其中Alectinib（ALK抑制剂）、色瑞替尼（ALK和ROS1抑制剂）为现已得到批准的酪氨酸激酶抑制剂（TKIs），而Brigatinib、X-396等其他多靶点药物正处于临床研究阶段。

一项国际性临床II期研究发现，在给药剂量为600mg，1日/2次时，Alectinib耐受较好，较克唑替尼相比胃肠道不良反应事件更少，而且对于克唑替尼耐受的ALK重排NSCLC患者，在影像学上明显改善。

在近期一项关于Alectinib治疗克唑替尼耐受NSCLC效果的研究表明，治疗总体有效率达到48%，75%的脑转移患者实现中枢神经系统症状改善。一项进行中的研究（NCT02075840）旨在评估Alectinib作为ALK重排NSCLC一线治疗治疗药物时能否优于克唑替尼，但在Alectinib单药治疗的最初1年，患者出现明显的获得性耐药，其机制可能为激活其他致癌基因、组织表型该表或其他病理生理机制。

色瑞替尼的I期研究表明，对于ALK重排型、克唑替尼耐药的ALK突变以及伴中枢神经系统疾病的癌症患者，未经克唑替尼治疗组中有62%治疗有效，而经克唑替尼预处理组中56%治疗有效。

在The Lancet Oncology杂志上，Dong-wang Kim团队更新了研究进展，推荐色瑞替尼的治疗剂量为750mg/d，但在该最大耐受剂量下，患者不良反应事件发生率较其他ALK抑制剂更高，尤其是胃肠道毒性反应。

结果发现，对于83例未经克唑替尼治疗的NSCLC患者，色瑞替尼治疗的客观有效率为73%（60例），无进展生存期达18.4个月；对于163例先前接受过克唑替尼治疗的NSCLC患者中，色瑞替尼治疗的客观有效率为56%（92例），无进展生存期达6.9个月；对于36例伴脑转移的NSCLC患者，未经克唑替尼治疗的患者中63%出现颅内转移，而经克唑替尼治疗的患者中仅有36%发现颅内转移。

关于色瑞替尼的获得性耐药机制，目前认为包括基因突变、致癌旁路及药代动力学逃逸等，这与克唑替尼和Alectinib获得性耐药机制较为相似。

现阶段，以多靶点的ALK和ROS1抑制剂Lorlatinib为代表的第三代ALK抑制剂正处于临床研究阶段，特点为血脑屏障通透性更高，且对TKI耐受的ALK突变的治疗效果更好，包括克唑替尼、Alectinib和色瑞替尼耐受的EML4-ALK突变类型。

当下，NSCLC的精准治疗时代已经到来，单药TKI疗法日趋成熟。而目前，越来越多的头对头研究正探寻适宜的一线ALK抑制剂。下一个十年，研究重点将聚焦于以下3个方面：

1、ALK抑制剂联合其他药物对TKIs耐受患者的治疗效果，包括ALK下游信号的靶向抑制剂，免疫检查点抑制剂或细胞毒性化疗药物等；

2、如何控制和缓解伴中枢神经系统转移的患者；

3、对于晚期患者，如何改善其治疗效果和延长生存期，以及实现早期诊断和早期治疗。

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参考文献

ALK inhibitors: plateauing systemic and intracranial activity?The Lancet Oncology Published Online: 10 March 2016

http://www.thelancet.com/journals/lanonc/article/PIIS1470-2045%2816%2900025-5/abstract