一年一度的ASCO盛会将于5月31日—6月4日在美国芝加哥召开，ASCO年会是世界上规模最大、最具影响力的肿瘤学会议之一。对接近70%的乳腺癌患者来说，内分泌治疗是乳腺癌综合治疗中至关重要的一环，那么今年的ASCO会议上乳腺癌内分泌治疗有些什么样的重磅进展呢？王海波教授将带我们精彩抢先看。
1、CTS5在评估早期ER阳性乳腺癌患者晚期复发风险方面的临床有效性
背景
对于雌激素受体阳性(ER+)的绝经后乳腺癌患者，5年的临床治疗评分(CTS5)是一种预后工具，它运用临床病理数据来评估5年内分泌治疗后远处复发(DR)的风险，在ATAC和BIG1-98试验中得以运用和验证。
方法
对2000—2007年在英国皇家马斯登医院(Royal Marsden Hospital)被诊断为早期ER阳性乳腺癌的患者进行回顾性队列研究，这些患者5年期间生存良好且无远处复发，该试验对CTS5的有效性进行了检测。主要研究终点为晚期DR(5~10年)。
结果
该项研究共纳入2428例女性，平均随访9.34年。CTS5对绝经后和绝经前的晚期DR有显著的预测作用。42.1%的绝经后妇女被归为低风险组，晚期DR风险为4.9%，与中、高危组相比，这些妇女晚期DR风险显著降低。在绝经前人群中，41%被归为低风险，晚期DR风险为4.9%。
结论
CTS5可以证实预测晚期DR的临床有效性（包括绝经前妇女）。CTS5检测的低风险人群代表了这样一组女性：她们晚期DR的风险非常低，不需要将内分泌治疗延长至10年。
2、ER阳性乳腺癌在辅助治疗中，化疗和内分泌序贯治疗对比同时进行治疗:系统回顾和Bayesian网络meta分析
背景
对于ER阳性的乳腺癌患者，化疗后进行内分泌治疗是标准的辅助治疗策略。然而还没有直接证据表明序贯化疗与内分泌治疗疗效优于同时进行。
目的
对ER阳性乳腺癌患者，评估序贯和同时使用化疗和内分泌治疗作为辅助治疗的疗效。
方法
研究纳入ER阳性乳腺癌患者辅助治疗选择化疗和/或内分泌治疗的随机临床试验。使用Bayesian分析法分析无病生存期(DFS)和总生存期(OS)的风险比(HR)。患者按绝经状态进行亚组分析。
共纳入37225例患者、37项临床试验，其中37项临床研究有DFS结果，24项临床研究有OS结果。对化疗与内分泌治疗序贯及同步治疗进行了比较，患者有3种药物治疗选择。DFS比较3种治疗选择没有明显统计学差异:化疗序贯/同步他莫昔芬（HR=1.01，95%CI 0.8497~1.199）；化疗序贯/同步OFS+他莫昔芬(HR=0.9119，95%CI 0.5666~1.49)；化疗序贯/同步OFS+AI（HR=1.032，95%CI 0.6291~1.776)]。OS分析中也发现了同样的结果：化疗序贯/同步他莫昔芬（HR=0.9512，95%CI 0.8053~1.125）；化疗序贯/同步OFS+他莫昔芬(HR=1.065，95%CI 0.6344~1.789)；化疗序贯/同步OFS+AI(HR=1.069，95%CI 0.665~1.717)。此外，还对更好的治疗方式进行了排名。在DFS分析中，序贯化疗的排名高于同时进行：化疗序贯/同步OFS+AI(1 vs 3)；化疗序贯/同步OFS+TAM(6 vs 7)；化疗序贯/同步他莫昔芬(8 vs 8)。OS分析中也发现了同样的趋势：化疗序贯/同步OFS+AI（1 vs 2）；化疗序贯/同步他莫昔芬(4 vs 5)；除了化疗序贯/同步OFS+TAM（11 vs 6~9）。亚组分析结果显示，化疗序贯/同步OFS+AI和化疗序贯/同步OFS+TAM具有一致性，同步的排名高于序贯。但是在所有比较中显示化疗序贯TAM排名高于化疗同步TAM。
结论
ER阳性乳腺癌患者，辅助治疗选择化疗联合内分泌治疗，不管是序贯还是同步，表现出同等的疗效。然而，关于绝经前患者的DFS和OS，同步要优于序贯，除了化疗联合他莫昔芬，建议进行序贯治疗。
3、联合依西美坦及GnRH激动剂对比卡培他滨在绝经前激素受体阳性转移性乳腺癌患者的随机Ⅱ期研究
背景
HR+/HER2-的转移性乳腺癌(MBC)绝经前和绝经后妇女的临床指南推荐首选内分泌治疗。然而，在现实的临床实践中，由于内分泌抵抗和/或医生担心恶性肿瘤进展迅速和年龄较轻与预后较差有关，大量患者在早期接受了化疗。就化疗方案而言，卡培他滨似乎是最受欢迎的选择之一。
目的
评估依西美坦联合GnRH激动剂及palbociclib与卡培他滨治疗绝经前HR+转移性乳腺癌患者的安全性和临床抗肿瘤疗效。
方法
本研究为韩国癌症研究组的前瞻性、双臂、随机、多中心、开放标签Ⅱ期研究。患者允许既往行一线转移性乳腺癌化疗。新发转移患者应在入组前用他莫昔芬治疗。患者被随机分为化疗(卡培他滨1250mg/m2 1天2次，1~14天，每3周为1个周期)或联合内分泌治疗(依西美坦25mg28天,palbociclib 125mg21天，GnRH激动剂每4周)。主要研究终点为无进展生存(PFS)。
2016—2018年14个中心纳入189例患者，184例患者随机分为化疗组(92例)和内分泌治疗组(92例)。中位年龄为44岁(28~58岁)。新发转移性乳腺癌在两组均有发现(30%)。中位随访14个月，中位PFS：内分泌加palbociclib优于卡培他滨[ 19.0 个月 vs 11.3个月，P=0.0493 ; HR=0.643 (0.415~0.999 ) , P= 0.0493 ]。3级以上血液学毒性反应在palbociclib组较卡培他滨组更为常见(60.9% vs 19.2%，P<0.0001)。腹泻(11% vs 38%)和手足综合征(1% vs 76%)在卡培他滨组更为常见。
结论
依西美坦联合palbociclib及卵巢抑制治疗绝经前ER阳性转移性乳腺癌患者，PFS较卡培他滨有明显改善。
4、FAKTION：在ER阳性转移性乳腺癌复发或进展过程中使用芳香化酶抑制剂后，capivasertib (AZD5363)联合氟维司群与安慰剂联合氟维司群：一项随机、双盲、安慰剂对照的Ⅱ期试验
背景
PI3K/AKT信号通路在ER阳性乳腺癌患者中经常被激活，并与内分泌治疗耐药有关。capivasertib（AZD5363）是一种高选择性的口服小分子AKT抑制剂。FAKTION试验研究了在芳香化酶抑制剂(AI)治疗复发或疾病进展后，ER阳性和HER2阴性的绝经后乳腺癌患者在氟维司群联合capivasertib的可能获益。
方法
FAKTION为研究者主导、双盲、安慰剂对照、随机Ⅱ期试验，患者来自英国21个中心，随机分配(1∶1)氟维司群500mg(周期1的第1天和第15天；后续28天为1个周期的第1天)与capivasertib 400mg bd或安慰剂(4天用/3天停，C1D15)直到疾病进展,药物毒性过强或撤回知情同意。根据PIK3CA突变和PTEN表达状态、可测/不可测疾病和原发性/继发性内分耐药，通过最简化分配来平衡。主要终点为无进展生存(PFS)，次要终点包括OS、客观反应和临床获益率、安全性以及PI3K/AKT通路激活对PFS的影响。
结果
在2015年3月至2018年3月期间，140名患者随机分为氟维司群+capivasertib组(n=69)和氟维司群+安慰剂组(n=71)。ITT分析中，capivasertib+氟维司群组的中位PFS为10.3个月，氟维司群单药组为4.8m(HR=0.57；95%CI 0.39~0.84；单侧P=0.0017；双侧P=0.0035)。capivasertib+氟维司群的中位OS为26.0个月，氟维司群单药组20.0个月,12个月后开始出现生存期差异(HR=0.59；95%CI 0.34~1.05；双侧P=0.071)。
试验达到了主要终点。对于内分泌耐药晚期乳腺癌患者，在氟维司群中联合capivasertib可显著延长PFS并改善OS。FAKTION的结果为进一步研究capivasertib治疗ER阳性乳腺癌提供了依据。
5、Alpelisib(ALP)与氟维司群在PIK3CA突变HR+/HER2-的晚期乳腺癌患者：SOLAR-1试验中对先前内分泌治疗的原发性或继发性耐药患者的亚组分析
磷脂酰肌醇3激酶(PI3K)通路高活化导致内分泌治疗耐药的一个因素，可由PIK3CA突变引起;约40%的HR+/HER2-进展期乳腺癌患者表现出这种突变。SOLAR-1研究显示口服α-specific PI3K抑制剂ALP+氟维司群显著改善无进展生存(PFS)(HR =0.65;95%CI 0.50~0.85;P<0.001)，包括内分泌治疗敏感(ETS)及耐药(ETR)。根据ESMO标准，内分泌治疗耐药进一步定义为原发性(1R)或继发性(2R)。该亚组分析评估PIK3CA突变的患者基于tx线和内分泌状况。
方法
SOLAR-1是一项Ⅲ期随机双盲研究，研究对象为HR+/HER2-的使用芳香化酶抑制剂后仍进展的男性和绝经后女性乳腺癌患者，ALP 300mg qd或PBO q28d+氟维司群500 mg q28d+C1d15。
PIK3CA突变组341例患者中，ETS占39例(11%)；302例(89%)为ETR。ETS患者的ALP+FUL组和PBO+FUL组的mPFS分别为22.1个月和19.1个月(HR=0.87；95%CI 0.35~2.17)；ETR患者为9.4个月vs 4.2个月(HR =0.64；95%CI 0.48~0.84)。对于ETR患者,1R(原发性耐药)(n=138)的mPFS为9.0个月vs 4.7个月(HR =0.69；95%CI 0.46~1.05)，2R(继发性耐药)(n=161)的mPFS分别为10.9个月和3.7个月(HR=0.61；95%CI 0.42~0.89)。
结论
在SOLAR-1患者中，ALP+氟维司群在原发性及继发性内分泌治疗耐药患者中均能改善mPFS。在SOLAR-1中，内分泌治疗敏感的患者入组较少，更多的是内分泌治疗耐药的患者。在未来的研究中，对内分泌治疗敏感的患者中PI3K通路的分析是有必要的。
青岛大学附属医院乳腺病诊疗中心主任
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会常务委员
中国临床肿瘤协会乳腺肿瘤分会常务委员
中国医师协会乳腺专业培训专家委员会常务委员
中国医药教育协会乳腺疾病分会常务委员
中国医学促进会乳腺整形分会常务委员
中国医师协会微创专业委员会乳腺分会副主任委员
山东省抗癌协会乳腺癌分会副主任委员
山东省医师协会乳腺、甲状腺专业分会副主任委员
青岛市医学会乳腺专业分会主任委员
CTS5是评估雌激素受体阳性(ER+)的乳腺癌患者5年内分泌治疗后远处复发(DR)风险的良好工具，对绝经前妇女同样适用，CTS5检测的低风险人群晚期DR的风险低，但我们也看到有48%的患者CTS5评估为远期复发中高风险患者，对于这部分患者延长内分泌治疗可以减少远处复发风险。
中国专家在本次ASCO大会上也有众多研究结果公布，广州中山大学附属第一医院林颖教授的Bayesian网络meta分析结果显示对于ER(+)，HER2(-)的乳腺癌患者来说，化疗联合内分泌治疗不管是序贯还是同步，疗效是相同的。但是对于绝经前患者同步要优于序贯，除了化疗联合他莫昔芬，建议序贯。
而对于HR+/HER-的转移性乳腺癌绝经前和绝经后妇女,临床指南首选内分泌治疗,但实际临床中选用化疗的比例也很高，palbociclib+卵巢功能抑制+AI治疗绝经前ER阳性的转移性乳腺癌患者，PFS较卡培他滨有明显改善，也为内分泌敏感患者首选内分泌治疗而不是化疗新增重磅证据。
而氟维司群作为晚期HR+/HER2-患者联合治疗的基石药物，如果选择GnRHa+氟维司群是否会优于GnRHa+AI带来进一步获益，也是值得我们思考的，相信由江泽飞教授牵头的PROOF研究的结果会为我们带来新的临床证据。
氟维司群+靶向药物是晚期乳腺癌的治疗热点，今年ASCO在这个内容上也有相应更新：FAKTION研究是在ER阳性转移性乳腺癌患者使用芳香化酶抑制剂后复发或进展的患者中进行的，研究表明capivasertib (AZD5363)联合氟维司群可显著延长PFS并改善OS。FAKTION的结果为进一步研究capivasertib治疗ER阳性乳腺癌提供了依据。此外，今年ASCO还对SOLAR-1试验中对先前内分泌治疗的原发性或继发性耐药患者进行亚组分析，结果显示在SOLAR-1患者中，对于内分泌治疗敏感的患者氟维司群单药治疗的mPFS为19.1个月，联合治疗组为22.1个月，ALP+氟维司群在原发性内分泌治疗耐药及继发性内分泌治疗耐药的患者中均能改善mPFS。这些新的研究证明也为我们今后的用药选择提供了多种可能性。相信随着临床研究的不断更新，我们也能够逐步真正实现乳腺癌患者的精准化治疗。
苏公网安备32059002004080号
