首页 > 文章详情

【2019ASCO抢先看】MET exon14突变型肺癌患者MET抑制剂耐药机制探索（ABS：9006）

2019年05月21日

编译：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

美国临床肿瘤学会（ASCO）成立于1964年，是世界上规模最大，学术水平最高，最具权威的临床肿瘤学会议。2019年ASCO年会即将于5月31日至6月4日在芝加哥举办。今年的主题为“Caring for Every Patient, Learning from Every Patient””。在本次ASCO年会上将迎来多项肿瘤领域的重磅研究，临床实践中MET TKI耐药已经屡见不鲜，但其耐药机制尚不明确，MET TKI耐药与哪些基因或通路有关？【肿瘤资讯】带您先睹为快。

背景

MET exon14突变是肺癌的相对较常见驱动基因突变。MET酪氨酸激酶抑制剂（TKI）对这类患者有效，但客观缓解率（ORR）不是很高（30%~40%）。部分亚型的患者可能存在原发耐药。并且，最初治疗获益的患者也会产生获得性耐药。我们希望可以揭示潜在的耐药机制。

方法

我们研究接受MET TKI治疗的MET exon14突变的IV期肺癌患者。尽可能收集患者的肿瘤组织和血浆样本，并且尽量配对TKI使用前、后的标本。肿瘤样本进行靶向质谱分析(Nantomics)及DNA水平(包括MSK-IMPACT)/RNA水平(MSK-Fusion) 二代测序(NGS)。血浆cfDNA进行NGS检测。依据Recist v1.1 标准来评价ORR和无进展生存（PFS）。

结果

74例患者接受MET TKI 治疗(1 线TKI n = 55; ≥2线TKI n = 19)。91%的患者一线使用克唑替尼治疗。TKI 治疗前肿瘤组织中MET水平与治疗结局具有相关性：治疗前可检测到MET突变患者ORR 63% (n = 7/11) 、中位PFS 6.9 月vs 未检测到MET患者ORR 0% (n = 0/5) 、中位PFS 4.6 月(HR=0.3)。TKI 治疗前RAS通路活化与治疗反应具有相关性：KRAS/NF1/RASA1突变患者ORR 0% (n = 0/6) vs 其他患者ORR 29% (n = 25/87)。TKI 治疗前KRAS表达水平得出类似结果：KRAS≥700 amol/µg (n = 0/2) 患者ORR 0% vs KRAS < 700 amol/µg (n = 7/14)患者ORR 50%。(Jackman标准) 观察到29例获得性耐药，9例具有治疗前、后配对标本。靶向获得性耐药检测中，2/9例（22%）有阳性发现：MET D1228N (n = 1), HGF 扩增(n = 1)。5/9例（44%）发现靶外潜在获得性耐药机制：KRAS G13V (n = 1), RASA1 S742* (n = 1), MDM2扩增(n = 2)，EGFR 扩增(n = 1)。

结论

MET表达缺失或RAS通路激活与MET exon14突变肺癌患者MET TKI疗效欠佳相关。靶向获得耐药率< 25%；HGF扩增是一种新的机制。非靶原发／获得性耐药可能是由RAS/MDM2/EGFR通路激活介导的。

责任编辑：肿瘤资讯-Elena