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【2019ASCO抢先看】张聚良教授点评：eribulin联合PD-1单抗疗效并未优于eribulin单药（ABS：1004）

2019年05月21日

点评：张聚良空军军医大学西京医院

来源：肿瘤资讯

2019年5月31日—6月4日，全球肿瘤学者期待已久的年度肿瘤盛会--美国临床肿瘤学会（ASCO）年会将于芝加哥召开。今年的主题为“Caring for Every Patient, Learning from Every Patient”。乳腺癌的免疫治疗似乎晚于其他肿瘤，但自从IMpassion 130研究结果公布，已经取得非常大的进展。2019年ASCO年会上将迎来多项肿瘤领域的重磅研究，其中关于eribulin联合帕博利珠单抗对比eribulin单药治疗激素受体阳性的转移性乳腺癌的相关研究结果即将公布，肿瘤资讯特邀空军军医大学西京医院张聚良教授带您先睹为快！

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张聚良

副主任医师、副教授、博士、硕士研究生导师

空军军医大学西京医院甲乳血管外科
中华医学会肿瘤学分会乳腺学组青年委员
中国医师协会乳腺疾病专业委员会委员
中国医药教育协会乳腺专业委员会委员
中国研究型医院学会乳腺疾病专业委员会委员

摘要编号1004

Randomized phase Ⅱ study of eribulin mesylate (E) with or without pembrolizumab (P) for hormone receptor-positive (HR+) metastatic breast cancer (MBC).

背景

研究显示免疫检查点抑制剂单药于HR+转移性乳腺癌(MBC)的疗效差强人意。此研究为首个对比了eribulin(E)±帕博利珠单抗(P)于HR+/HER2-MBC疗效的随机试验。

方法

该研究纳入标准为接受过≥2线解救内分泌治疗方案及0~2线解救化疗方案的HR+/HER2-MBC患者，他们按1:1随机接受E(1.4mg/m², iv, d1和d8)+P(200mg/m², iv, d1)×21天(A组)或E单药(B组)。出现进展时，B组患者可交叉至A组接受帕博利珠单抗单药。主要研究终点为PFS。关键的次要研究终点包括ORR和OS。探索性分析评估了PFS与PD-L1表达状态、肿瘤浸润淋巴细胞(TIL)、中性粒细胞/淋巴细胞比率(NLR)、肿瘤突变负荷(TMB)及基因组突变情况(对库存标本组织的二代测序)之间的相关性。

结果

88名患者接受了试验方案；中位年龄为58岁，中位经治化疗方案及中位经治内分泌治疗方案分别为1和2。中位随访时间为6.3个月。A组和B组间的中位PFS和ORR无统计学差异(PFS 4.1个月 vs 4.2个月,P=0.38; ORR 25% vs 34%, P=0.49)。B组中14名患者接受了帕博利珠单抗，1名患者获得PR（ORR为7%）。所有病人均出现不同原因所致的不良事件(G3-4, 54.6%)，其中包括A组中两名因已知药物相关不良反应死亡的患者。65名患者接受了PD-L1检测，其中24名患者（36.9%）的肿瘤PD-L1表达阳性( > 1% with 22C3, 中央检测)。PD-L1 表达情况、TIL、NLR、TMB和基因组突变均与PFS无相关性（表）。OS和基因组突变情况等最新数据将于会议中公布。

表不同生物标志物与PFS结果

结论

对于HR+/HER2-MBC患者，eribulin联合帕博利珠单抗相对于eribulin单药并未显著改善整体ITT人群或PD-L1阳性亚组人群的PFS，尽管PD-L1阳性亚组因检验效能太低不足以评估P的获益情况。

Clinical trial information: NCT03051659

专家点评

靶向免疫检查点相关分子的免疫治疗在肿瘤治疗领域炙手可热，但就乳腺癌而言，免疫治疗的路并不平坦，可谓一波三折。尽管早已发现，在三阴性乳腺癌及HER2阳性乳腺癌中，肿瘤浸润性淋巴细胞（tumor infiltrating lymphocytes, TILs)与预后相关，但在初期的免疫治疗研究中，效果并不理想。IMpassion130研究证实了白蛋白紫杉联合atezolizumab在晚期三阴性乳腺癌中可显著改善PFS，最新的二次中期分析结果也显示，对于PD-L1阳性患者可有7个月的OS获益。这一研究使得人们对乳腺癌的免疫治疗重获信心。TILs在HR阳性乳腺癌中未显示出与预后相关，因此对于免疫检查点抑制剂在此类乳腺癌中的意义尚不可知。

即将于2019年ASCO公布的这项研究对比了eribulin(E)±帕博利珠单抗(P)对于HR+/HER2-MBC疗效，结果令人失望，在化疗的基础上联合帕博利珠单抗并未带来生存获益，即使在PD-L1阳性亚组人群中，也未显示出PFS获益。这项研究带给我们一些启示：在HR（+）乳腺癌中，如何寻找免疫治疗的适合生物靶点仍有待突破，目前对于此类乳腺癌进行免疫治疗为时尚早；而如何激活HR（+）乳腺癌的免疫系统，从而使免疫检查点抑制剂发挥作用也是一种策略。发表在2017年，《自然》（Nature）期刊上的一篇文章提示，CDK4/6抑制剂不仅会阻断细胞的分裂周期，还可以减弱TReg细胞的增殖，增强杀伤性T细胞的作用，从而刺激免疫系统，促进癌细胞的凋亡。因此，对于HR（+）MBC，采用CDK4/6抑制剂而非化疗联合PD-1/PD-L1抗体可能更为适合。事实上，一项多中心、非随机、开放性Ⅰb期研究（JPCE，NCT02779751）也正在进行中，采用abemaciclib联合pembrolizumab方案治疗HR +，HER2- MBC, 初步疗效分析显示ORR为14.3％，进一步的数据值得期待。

责任编辑：Ervin