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【2019ASCO抢先看】李南林教授评NALA 研究：对于经治HER2+MBC，neratinib优于拉帕替尼（ABS：1002）

2019年06月03日

点评：李南林空军军医大学西京医院

来源：肿瘤资讯

美国临床肿瘤学会（ASCO）成立于1964年，是世界上规模最大，学术水平最高，最具权威的临床肿瘤学会议。2019年ASCO年会即将于5月31日至6月4日在芝加哥举办。今年的主题为“Caring for Every Patient, Learning from Every Patient”。在本次ASCO年会上，乳腺癌领域将迎来多项重磅研究。其中HER2阳性患者的靶向治疗一直是研究的热点，近年来新药进展不断，在本次的ASCO大会上，NALA 研究在经治HER2+ MBC患者中，对比了neratinib联合卡培他滨和拉帕替尼联合卡培他滨的疗效和安全性。肿瘤资讯特邀空军军医大学西京医院的李南林教授为您解读NALA研究，先睹为快！

李南林

副主任医师、副教授、医学博士、硕士研究生导师

空军军医大学西京医院甲状腺乳腺血管外科
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会委员
中国临床肿瘤学会（CSCO）乳腺癌专家委员会委员
中国医药教育学会乳腺疾病专业委员会常务委员
陕西省抗癌协会乳腺癌专业委员会常务委员、秘书
陕西省保健协会乳腺疾病专业委员会常务委员
陕西省抗癌协会青年专业委员会常务委员
陕西省抗癌协会肿瘤综合治疗专业委员会常务委员

摘要编号：1002

Neratinib + capecitabine versus lapatinib + capecitabine in patients with HER2+ metastatic breast cancer previously treated with ≥ 2 HER2-directed regimens: Findings from the multinational, randomized, phase III NALA trial.

背景

NALA研究(临床试验编号：NCT01808573)是一项全球、随机、开放的III期研究，在既往接受过≥2线抗HER2治疗的IV期HER2+MBC患者中，评估neratinib(一种不可逆的泛HER2 TKI) + 卡培他滨(N+C组) vs 拉帕替尼(一种可逆的双靶点HER2 TKI) + 卡培他滨(L+C) 的疗效。

方法

患者随机1:1分配接受N(240 mg qd，口服) + C (750 mg/m²bid，口服)或L (1250 mg qd，口服) + C (1000 mg/m²bid，口服)。共同主要终点为中心评估的无进展生存期(PFS)和总生存期(OS)。次要终点包括研究者评估的PFS、客观缓解率(ORR)、疗效持续时间(DoR)和临床获益率(CBR)、至出现有症状CNS转移需要干预的时间、安全性和患者报告的健康结局。

结果

共621例患者参与随机(N+C 组307例、L+C组314例)。N+C vs L+C 可以降低24%的疾病进展或死亡风险(HR = 0.76; 95% CI 0.63~0.93;P= 0.006)；6个月和12个月的PFS率，两组分别为47.2% vs 37.8%和28.8% vs 14.8%。6个月和12个月的OS率，两组分别为90.2% vs 87.5%和72.5% vs 66.7% (HR= 0.88;95%CI 0.72~1.07; P= 0.2086)。在筛查时具有可测量病灶的患者，N+C vs L+C 组的ORR分别为32.8% vs 26.7%，P= 0.1201；CBR分别为44.5% vs 35.6%，P= 0.0328；DoR (HR = 0.50; 95% CI 0.33–0.74; P= 0.0004)。至出现有症状CNS转移需要干预的时间，N+C vs L+C 有延迟(总体发生率分别为22.8% vs 29.2%; P= 0.043)。治疗相关的不良事件(TEAEs)两组相似，但N+C vs L+C 组3度以上的腹泻发生率更高(24.4% vs 12.5%)。因TEAEs导致治疗中止的患者，N组(10.9%)低于L组(14.5%)

结论

N+C vs L+C 可以显著改善PFS，且观察到OS获益的趋势。此外N+C也可以延迟至出现有症状CNS转移需要干预的时间。两个治疗组的耐受性相似，未观察到新的安全性事件。

临床试验信息: NCT01808573.

专家点评

即将于2019ASCO报道的NALA 研究是一项全球、随机、开放的III期研究，在既往接受过≥2线抗HER2治疗的IV期HER2+MBC患者中，评估neratinib(一种不可逆的泛HER2 TKI) + 卡培他滨(N+C组) vs 拉帕替尼(一种可逆的双靶点HER2 TKI) + 卡培他滨(L+C) 的疗效。

该研究中，621例患者以1:1的比例随机分配至两个方案组。该研究在北美、欧洲、亚太和南美洲开展，共同主要终点是中心确定的无进展生存期(PFS)和总生存期(OS)。中心审查确认的主要终点分析显示，与拉帕替尼+卡培他滨组相比，neratinib+卡培他滨组PFS表现出统计学意义的显著改善，总生存也有改善，不过未达统计学显著性。次要终点方面，有症状中枢神经系统疾病(脑转移)干预时间方面，与neratinib+卡培他滨组相比，neratinib+卡培他滨组有所改善。该研究中，neratinib的安全性与之前的研究保持一致。考虑到服用neratinib的患者腹泻发生率很高，研究者把试验组的卡培他滨设计为750mg/m²（对照组为1000mg/m²）。并且在治疗开始时加入高剂量的洛哌丁胺(乐必宁)，通过这样的处理，腹泻通常是可以控制的。neratinib相关腹泻在第一个月似乎更严重，但接下来会逐渐减少。总的来说，neratinib相关腹泻是可控的。

早在2017年7月， FDA就批准了neratinib用于早期HER2阳性乳腺癌术后曲妥珠单抗辅助治疗后的长期维持治疗。这项批准就是基于Ⅲ期的ExteNET 试验和Ⅱ期的 CONTROL 试验。ExteNET试验是一项随机多中心Ⅲ期研究，研究结果显示，与安慰剂相比，neratinib 2年的无病生存率为94.2%，而安慰剂组只有91.9%，具有统计学上的显著差异（HR = 0.67; P = 0.0046)。然而ExteNET试验中95%的患者都出现了腹泻的不良反应，40%的患者出现3级腹泻，甚至16.8%的患者因腹泻停止试验出组。然而，正在进行的II期CONTROL试验(NCT01008150)的数据表明，止泻预防措施可以控制neratinib用药患者腹泻的发生和严重程度。

NALA研究的结果让人感到高度鼓舞，该研究在HER2阳性转移性乳腺癌患者中评估了neratinib与卡培他滨联合用药方案，这些患者之前接受二线或多线HER2导向治疗均失败了。期待这一药物能尽快为HER2阳性转移性乳腺癌患者群体带来另一种潜在的新治疗方案。

责任编辑：Ervin

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