2018年，多项免疫联合化疗用于晚期非小细胞肺癌（NSCLC）一线治疗的重要III期临床研究结果先后发布，且均观察到免疫治疗联合化疗的显著获益。那么目前免疫联合化疗是否应该成为晚期NSCLC标准一线治疗呢？来自耶鲁大学的Sarah B. Goldberg教授和Roy S. Herbst教授撰文，在Cancer杂志发表观了他们的观点。【肿瘤资讯】带你一睹为快。
Sarah B. Goldberg is Assistant Professor of Medicine at Yale Cancer Center and Yale School of Medicine in New Haven, Connecticut. She is an expert on thoracic oncology and is involved in clinical and translational research regarding targeted therapy and immunotherapy for lung cancer.
Roy S. Herbst is ensign professor of medicine, professor of pharmacology, chief of medical oncology, director of the thoracic oncology research program, and associate director for translational research at Yale Cancer Center and Yale School of Medicine in New Haven, Connecticut. He has led the phase 1 development of several new-generation targeted and immunogenic agents for non-small cell lung cancer, and his work has been translated form preclinical to clinical settings in multiple phase 2 and 3 studies.
NSCLC一线治疗：从化疗到免疫治疗的转变
免疫治疗已经引领了晚期NSCLC治疗的变革。在过去几十年，以铂类为基础的化疗是晚期NSCLC的标准一线治疗。后续，对化疗方案进行了一些改良和探索，如改善铂类联合的组合、增加抗血管生成药物(如贝伐珠单抗)、诱导化疗后继续维持治疗等,这些探索改善了一部分NSCLC患者的生存。2016年，我们迎来了一个颠覆式的变化，PD-1抑制剂帕博利珠单抗对比含铂双药化疗用于PD-L1≥50%的晚期NSCLC患者一线治疗，可以显著改善患者的总生存。自此，帕博利珠单抗成为PD-L1高表达的鳞癌或非鳞NSCLC新的标准一线治疗。然而，对于PD-L1低表达的患者，一线治疗仍是化疗。
化疗联合免疫检查点抑制剂的合理性
在理想情况下，我们会倾向于选择PD-1/PD-L1单抗联合更特异性的免疫治疗药物，如靶向与免疫检查点抑制剂敏感性和耐药性相关的治疗靶点；然而目前这些这些联合方案均尚未成为标准治疗。但是，化疗联合免疫检查点抑制剂的临床研究取得了较大的成功。
在晚期NSCLC一线治疗上考虑化疗联合免疫治疗有几点可能的原因，最直接的原因是，很多肺癌患者因为逐渐增加的症状负荷和PS评分降低，没有机会接受二线治疗。例如，在帕博利珠单抗联合化疗的研究中，一线接受化疗的患者仅43.7%交叉（到二线）接受帕博利珠单抗。因此，在初始治疗时联合使用多种药物可能会增加患者对其中任意一种治疗方案反应的概率。当然，我们期望有更多的患者能够有机会从免疫治疗中获益。
化疗联合免疫治疗的另一个原因是，两种方案联用可能存在协同作用机制。尽管目前对其中的作用机制，我们尚未完全清楚，但既往的研究显示，化疗可以通过杀灭骨髓起源的抑制细胞和增加效应T细胞或调节T细胞比例，来调节免疫系统。研究显示，不同化疗药物对免疫反应的影响程度不同，这也可以解释在不同的化疗联合免疫治疗的研究中观察到不同的研究结果。
化疗联合免疫治疗非鳞NSCLC的临床研究数据
在Ⅰ期研究中，探索了不同的化疗和免疫检查点抑制剂的联合方案，其中第一个进行Ⅱ期研究的方案为卡铂+培美曲塞联合帕博利珠单抗。KEYNOTE-021研究是一项多臂研究，纳入了123例晚期、既往未接受过化疗的非鳞NSCLC，要求EGFR和ALK为野生型。患者随机分配接受卡铂+培美曲塞联合帕博利珠单抗4个周期，继续培美曲塞联合帕博利珠单抗维持治疗；或单纯接受卡铂+培美曲塞4个周期，继续培美曲塞维持治疗。初步结果显示，化疗联合帕博利珠单抗组可以显著改善客观缓解率（ORR）和无进展生存(PFS)，两组ORR分别为55% vs 29%（P=0.0016），mPFS分别为13个月vs 8.9个月，P=0.01。基于这一结果，美国FDA批准了卡铂+培美曲塞联合帕博利珠单抗用于初治转移性非鳞NSCLC。后续的Ⅲ期KEYNOTE-189研究入组了相似的研究人群，主要研究终点为总生存期（OS）和PFS，此外，研究允许化疗组患者交叉接受帕博利珠单抗治疗。这一研究同样显示出鼓舞人心的结果：化疗联合帕博利单抗组和化疗联合安慰剂组患者12个月的OS率分别为69.2%和49.4%（HR=0.49，95%CI 0.38~0.64；P＜0.001。此外，免疫联合组的PFS也得到改善。两个治疗组高级别毒性发生率相似。有意思的是，在不同PD-L1表达水平组，包括＜1%、1%~49%和≥50%，OS均显著改善；然而PFS改善仅见于PD-L1表达为1%~49%和≥50%的患者。
后续的研究同样评估了化疗联合免疫治疗。Ⅲ期CheckMate-227研究入组了晚期、既往未接受过化疗，无论PD-L1表达水平的患者。其中PD-L1＜1%的患者随机分配接受纳武利尤单抗联合化疗、纳武利尤单抗联合伊匹木单抗或单纯化疗。在PD-L1＜1%的亚组中，纳武利尤单抗联合化疗相比于单纯化疗，可以改善PFS，mPFS分别为5.6个月和4.7个月（HR=0.74）；亚组分析显示，非鳞癌（HR=0.68）和高肿瘤突变负荷（TMB）（HR=0.56），PFS获益更显著。IMpower 150研究评估了阿特珠单抗联合化疗伴或不伴贝伐珠单抗治疗，这一研究有两个独特之处：一是据我们了解，这是第一个化疗联合免疫同时联合VEGF抑制剂的研究；二是研究同时允许入组EGFR突变和ALK重排，既往接受过靶向治疗疾病进展的患者。共1202例非鳞NSCLC随机分配接受阿特珠单抗联合卡铂紫杉醇伴或不伴贝伐珠单抗治疗或接受卡铂紫杉醇联合贝伐珠单抗治疗。在EGFR和ALK野生型患者中，在卡铂、紫杉醇联合贝伐珠单抗基础上再联合阿特珠单抗，可以显著改善PFS，mPFS分别为8.3个月和6.8个月（HR=0.62，P＜0.0001；此外，OS也得到显著改善，mOS分别为19.2个月和14.7个月（HR= 0.78，P=0.02）；且无论PD-L1表达水平，均观察到OS获益的趋势，但在PD-L1高表达组中获益更为显著。值得关注的是，EGFR突变或ALK重排亚组同样从阿特珠单抗联合治疗中获益，mOS分别为9.7 个月和6.1个月（HR=0.59，95%CI 0.37~0.94），尽管这一研究中这类患者人数较少，仍需要更为确认性的研究进一步验证。在中期分析时，阿特珠单抗联合化疗组对比贝伐珠单抗联合化疗组，OS无显著差异。
显然，目前并没有明确的生物学机制表明不同组织类型患者的治疗效果会存在差异。事实上，目前已经完成了两项随机Ⅲ期研究，在肺鳞癌患者中特异性探索了化疗联合免疫治疗。KEYNOTE-407研究随机选择了任意PD-L1表达水平的患者，接受卡铂联合紫杉醇或白蛋白紫杉醇，联合或不联合帕博利珠单抗治疗。这一研究显示，在化疗基础上联合帕博利珠单抗，可以带来OS、PFS和ORR的获益。尽管这一获益程度相比于在非鳞患者中的相似研究更低，但据我们所知，这是首次发现免疫检查点抑制剂联合化疗可以给肺鳞癌患者带来获益，且无论患者的PD-L1表达水平。另一个与之设计类似的研究IMpower 131，随机分配肺鳞患者接受卡铂+紫杉醇联合阿特珠单抗，卡铂+白蛋白紫杉醇联合阿特珠单抗，或卡铂+白蛋白紫杉醇。两个含有白蛋白紫杉醇治疗组的患者，在中期分析时显示OS相似，但联合阿特珠单抗组观察到PFS和ORR的改善。表1总结了化疗联合免疫治疗用于NSCLC一线治疗的重要Ⅲ期研究。
表1 化疗联合免疫治疗用于NSCLC一线治疗的重要Ⅲ期研究
化疗联合免疫检查点抑制剂是否应该成为转移性NSCLC标准一线治疗？
我们认为化疗联合免疫检查点抑制剂应该被推荐作为EGFR/ALK野生型的晚期NSCLC新的标准一线治疗。相比于单纯化疗，在鳞癌和非鳞NSCLC患者中，无论PD-L1表达水平，均观察到生存获益。化疗联合免疫检查点抑制剂，似乎并没有显著增加高级别毒性，尽管我们仍需要密切监测毒副作用，因为两类药物都有可能引发毒副作用。
然而，我们似乎观察到PD-L1表达状态仍然非常重要。此外，如何选择最有可能获益的患者或最适合接受特定治疗方案的患者仍是我们需要需要解决的关键问题。首先，目前对于PD-L1高表达（≥50%）患者，哪一种方案最优目前仍然未知，除非进行化疗联合免疫治疗和单纯免疫治疗的对比。目前基于KEYNOTE-024研究的结果，PD-L1表达≥50%的患者可以接受帕博利珠单抗单药治疗，因为我们观察到其对比化疗可以带来生存获益。因此，在进行决策时，需要医生和患者进行充分讨论，结合PS状态和合并症进行选择。第二，部分患者可能不能从联合治疗中获益，然而如何发现这类患者仍然是一个挑战。对于PD-L1表达阴性的患者，在一些研究中我们观察到免疫治疗联合化疗可以带来获益，尽管这一获益较PD-L1表达的患者更低。有可能PD-L1表达阴性且TMB低的患者不能从免疫治疗中获益，这类人群可能适合接受单纯化疗，但这一领域仍需要更多的研究探索。最后，最精确的方案仍有待探索，目前已经有一些研究正在进行中。
目前，唯一获得美国FDA批准用于非鳞NSCLC的联合方案是卡铂+培美曲塞联合帕博利珠单抗方案，但一些其他的联合方案也显示出一定的前景。联合贝伐珠单抗是否可以给患者带来获益仍是一个尚未回答的问题，尽管卡铂+培美曲塞+贝伐珠单抗联合阿特珠单抗方案可以改善OS，甚至是用于通常被认为不能从免疫治疗中获益的EGFR突变和ALK重排的患者，并且其他联合治疗的研究经常将其排除在外。贝伐珠单抗在驱动基因阳性的患者中可能异常重要，因此需要进行进一步的研究探索。目前，我们已经观察到卡铂+紫杉醇或白蛋白紫杉醇联合帕博利珠单抗可使肺鳞癌患者获益，但是这类患者也亟需探索优于化疗的新的治疗方案。并且，肺鳞癌患者从联合方案中的获益程度似乎并没有非鳞癌患者从卡铂+培美曲塞联合帕博利珠单抗中获益显著，这是由于组织学类型、不同的化疗方案亦或是维持化疗是否联合免疫所致？目前还不得而知，有待进一步探索。
目前的数据已经明确证实了，在鳞癌和非鳞NSCLC患者中，化疗联合免疫检查点抑制剂治疗可以改善患者的结局，但需要进一步随访以确认联合治疗的长期获益，同时评估哪类患者最有可能获益。总体而言，免疫检查点抑制剂治疗NSCLC的前景非常明朗。
Goldberg SB, Herbst RS. Should chemotherapy plus immune checkpoint inhibition be the standard front-line therapy for patients with metastatic non-small cell lung cancer? [J]Cancer ,2018,124:4592-4596.
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