2019年3月，“纳武利尤单抗患者援助项目”正式启动，并在中国癌症基金会官网上公开了具体细则和流程。与其他PD-1/PD-L1的药物不同的是，申请“纳武利尤单抗患者援助项目” 的患者无需进行PD-L1表达的检测。PD-L1无需检测的依据是什么呢？带着这一疑问，【肿瘤资讯】特别采访了该项目专家委员会成员、上海市胸科医院的姜丽岩教授，姜教授结合免疫治疗作用机制和临床试验数据与大家详尽探讨“申请对象无需进行PD-L1检测”的设计用意。
上海交通大学附属胸科医院呼吸内科主任医师、医学博士、博士生导师
CNDA上海市胸科医院药物临床试验机构副主任
上海市呼吸疾病研究所肺癌转化医学研究室主任
中国医药教育协会肺部肿瘤专委会主任委员
国际抗癌联盟（UICC）胸部肿瘤分期委员会委员
中国医药教育协会常务理事
中华医学会呼吸分会肺癌学组委员
中华医学会上海市呼吸分会肺癌学组副组长
上海市抗癌协会肿瘤呼吸内镜专业委员会副主任委员
中国医师协会中西医结合呼吸病专委会常委
上海市药理学会药物临床试验专委会委员
国家科技专家库评审专家
上海市卫生系列高级专业技术职务任职资格评委会专家
上海市科学技术奖励评审专家
上海市医疗技术临床应用能力评估专家
申请“纳武利尤单抗患者援助项目”无需进行PD-L1检测
基于CheckMate 078研究的优异数据，纳武利尤单抗（nivolumab）于2018年获得批上市，获批适应证为单药适用于治疗表皮生长因子受体（EGFR）基因突变阴性和间变性淋巴瘤激酶（ALK）阴性、既往接受过含铂方案化疗后疾病进展或不可耐受的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）成人患者。因此，纳武利尤单抗在用药前并不需要检测PD-L1 的表达，PD-L1 的检测只是用于临床参考，这是纳武利尤单抗于其他 PD-1/PD-L1 药物的不同之处。另外，纳武利尤单抗在欧美获批的二线适应证 PD-L1 检测也是补充诊断，而不是指导用药的伴随诊断。
作为项目专家委员会的一员，姜教授表示，对于“纳武利尤单抗患者援助项目”，其项目设计背后具有大量临床数据的支持，其中就包括首个在中国人群中开展的大型Ⅲ期临床研究——CheckMate 078研究。CheckMate 078研究结果显示，纳武利尤单抗对比多西他赛显示出显著的生存获益，两组的中位生存期（OS）分别为12.0个月和9.6个月。在另外2项次要终点客观缓解率（ORR）和中位缓解持续时间（mDOR上，纳武利尤单抗也显示出更好的疗效。CheckMate 078研究与全球临床研究CheckMate 017/057研究的结果一致，证明纳武利尤单抗在中国人群与西方人种间的疗效无显著差异，同时安全性和死亡风险也基本类似。
姜教授提到，CheckMate 078研究在设计之初就排除了EGFR和ALK阳性的患者，并前瞻性地将PD-L1表达水平作为分层因素，既保证了入组患者的组间均衡，又增加了数据的证据等级及可信性。PD-L1表达亚组分析结果证明了无论PD-L1表达程度（PD-L1 <1%，或PD-L1≥1%）接受纳武利尤单抗治疗的患者生存获益均优于多西他赛，显著降低 32%的死亡风险，即无论PD-L1表达状态如何，患者均有机会获益。因此，“纳武利尤单抗患者援助项目”在设计时就考虑到无需检测PD-L1的表达，从而为更多患者提供长期生存的机会。
但是姜教授认为，尽管PD-L1并不是预测免疫治疗疗效的完美 biomarker，但是从临床的角度出发，她依旧推荐有条件的患者或医院进行 PD-L1 检测，因为将来这些积累的数据可能让我们更好地了解哪类患者的潜在获益会更大，为将来的真实世界研究和探索性研究提供实际的依据。另外，姜教授表示，我们应该探索其他可能的免疫治疗 biomarker，从而进一步提高免疫治疗的疗效。
PD-L1阴性患者也能加入“纳武利尤单抗患者援助项目”
随后，姜教授对比了免疫治疗与靶向治疗基因检测必要性的差异。姜教授认为，PD-L1的阴性和EGFR/ALK的阴性是不一样的。EGFR基因突变之所以能预测 EGFR 靶向药效果， 是因为该药针对的就是携带 EGFR 突变的细胞。因此，有突变就有疗效，无突变则疗效不佳。但免疫疗法不同，PD-1/PD-L1药物针对的是免疫系统，起效原理与直接针对癌细胞的靶向药物截然不同，生物标记物也不同。
姜教授表示，虽然PD-L1阴性的患者整体有效率较阳性患者略低，但一旦起效，疗效与PD-L1阳性患者相当。在CheckMate 057中，非鳞癌、PD-L1阳性患者（肿瘤组织中PD- L1表达水平>1%）使用纳武利尤单抗沃的中位持续缓解时间为16 个月，而非鳞癌、PD-L1阴性患者中位持续缓解时间是18.3个月，甚至长于PD-L1 阳性患者。CheckMate 017研究显示，对于PD-L1 阴性的鳞癌患者，纳武利尤单抗治疗与化疗相比死亡风险可降低42%，而对于PD-L1阳性的鳞癌患者，纳武利尤单抗治疗与化疗相比死亡风险显著降低31%。CheckMate 078研究中，肿瘤组织学类型的亚组分析结果表明，鳞癌和非鳞癌患者均能在纳武利尤单抗治疗组观察到OS获益。综上可见，无论PD-L1表达状态如何，鳞癌和非鳞癌患者均可从欧狄沃治疗中获益。
因此，PD-L1阴性患者接受纳武利尤单抗治疗也有获益可能，而且一旦获益，其获益情况与阳性患者相当。“纳武利尤单抗患者援助项目”同样纳入PD-L1阴性（PD-L1<1%）患者，就是为了让更多患者得到免疫治疗的机会，造福更多中国肺癌患者。
纳武利尤单抗患者援助项目概况
援助对象：单药适用于表皮生长因子受体（EGFR）基因突变阴性和间变性淋巴瘤激酶（ALK）阴性、既往接受过含铂方案化疗后疾病进展或不可耐受的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）的大陆成人患者。
项目启动时间：2019年3月
低收入患者援助方案：经指定医疗机构诊断符合医学标准的低收入患者，经中国癌症基金会项目办审核通过后，可按照项目要求和流程循环申请每个周期的援助药品，获得最多4个周期的药品援助。
--每个周期的援助方案：经指定医疗机构诊断为符合医学标准的低收入患者，在连续接受6次纳武利尤单抗沃®治疗（单次纳武利尤单抗使用剂量为3mg/kg，每两周一次，需在3个月完成），经指定医师评估能够继续从纳武利尤单抗治疗中获益未发生疾病进展，并无不可耐受副作用，经项目办审核通过后，可获得后续最多 7 次治疗的免费药品援助。
（注：患者提供纳武利尤单抗发票为2018年8月28日起的中国大陆正规发票。）
如对项目存在疑问，也可通过以下途径了解：
1、拨打纳武利尤单抗患者援助项目患者服务热线：400-669-0906。项目服务热线工作时间：9:00-18:00，周一至周五（节假日除外）。
2、关注中国癌症基金会官网中纳武利尤单抗患者援助项目网站（http://www.cfchina.org.cn/list.php?catid=439）的《常见问题》版块。
3、关注中国癌症基金会纳武利尤单抗患者援助项目微信公众号：中国癌症基金会欧狄沃项目
关于纳武利尤单抗注射液
2018年6月15日，纳武利尤单抗注射液获中国国家药品监督管理局正式批准，用于治疗 EGFR 基因突变阴性和 ALK 阴性、既往接受过含铂方案化疗后疾病进展或不可耐受的局部晚期或转移性NSCLC 成人患者。作为国内首个获批上市的免疫肿瘤（I-O）治疗药物，纳武利尤单抗注射液开启了国内肿瘤免疫治疗时代。
纳武利尤单抗注射液在中国大陆的获批基于一项名为 CheckMate 078的关键、随机、对照Ⅲ期临床研究。这是第一个在中国启动的PD-1抑制剂的临床研究，入组人群90%为中国患者，其主要终点为总生存时间（OS）。该临床试验首次证实了PD-1抑制剂在中国人群中的有效性和安全性均优于标准化疗，患者生存获益显著，死亡风险可降低32%。这与之前的国际大型临床研究结果一致，东西方人群无显著差异。在亚组分析中，无论PD-L1表达与否，无论组织学类型总生存均能获益。
纳武利尤单抗注射液是目前在NSCLC免疫治疗研究中随访时间最长的PD-1抑制剂，晚期NSCLC患者5年生存率由过去的不到5%提高到了16%。目前，纳武利尤单抗注射液在全球大多数国家和地区已成为NSCLC的二线标准治疗，获国际/国内权威指南一致推荐，全球使用患者超过27万。
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