编译作者：王强
手术、化疗、放疗、靶向治疗、内分泌治疗，是当前乳腺癌治疗的主要手段；具体实施上则有辅助、新辅助等不同方案。当然，每一种方案都有其适用病例及相应的优缺点。最近巴西圣保罗大学的Barroso-Sousa等人就乳腺癌新辅助内分泌治疗问题撰写了相关综述，文章在线发表于2016年1月的E Cancer Medicalscience，肿瘤资讯为大家编译介绍如下。
概述
目前对局部进展期（即IIB、IIIA、IIIB期）乳腺癌的标准治疗是新辅助化疗，后进行手术、辅助放疗、激素受体阳性者加内分泌治疗。但，制定治疗方案时还需考虑患者相关因素如年龄、身体状态、并发症等，且要考虑疾病相关因素、尤其是分子分型。
乳腺癌可以按照免疫组化结果分为Luminal A型、Luminal B型、HER2过表达型、基底样型。所谓Luminal型是指免疫组化中ER和/或PR阳性，这组肿瘤约占全部乳腺癌的75%，70岁以上患者中甚至高达85%以上。这组患者中辅助内分泌治疗获益已经得到了认可，甚至大量研究表明这组患者辅助化疗获益不明显。
正因为辅助内分泌治疗的获益，开启了对这组患者新辅助内分泌治疗的探索之门……
内分泌治疗为主方案的适用人群
内分泌治疗始于20世纪80年代，主要用于不适合化疗、或无法耐受手术的老年女性。经研究表明，他莫昔芬进行内分泌治疗与手术相比会具有显著生存获益，而手术组无进展生存方面则无获益。因此当时提出可将内分泌治疗为主的方案用于肿瘤激素受体阳性而不适合或拒绝手术、预期寿命较短的老年女性患者。
芳香化酶抑制剂vs.他莫昔芬
目前认为第三代芳香化酶抑制剂阿那曲唑、来曲唑、依西美坦是早期或进展期乳腺癌患者的标准内分泌治疗方案，优于他莫昔芬。针对这一问题已经有四项新辅助前提下的研究-三项为绝经后女性，一项为绝经期女性。
部分研究表明阿那曲唑与他莫昔芬的总体有效率无统计学差异；但新辅助治疗下阿那曲唑在部分临床亚分组患者中稍优于他莫昔芬。比较依西美坦与他莫昔芬的研究中，依西美坦组临床有效率较高、保乳手术率较高，但超声及乳腺X线检查的有效率无差异。对这些研究的meta分析表明芳香化酶抑制剂组与他莫昔芬组相比，在临床相关毒性方面无差异。对于新辅助治疗联合卵巢抑制来说，绝经前女性芳香化酶抑制剂联合卵巢抑制优于、或至少等同于他莫昔芬联合卵巢抑制。
总之，绝经前女性中尽管新辅助内分泌治疗的作用还有待进一步研究，但可以预见随着辅助治疗中的继续应用，芳香化酶抑制剂新辅助治疗的优点会改善乳腺癌患者的预后。
芳香化酶抑制剂自我PK
比较依西美坦、来曲唑及阿那曲唑用于新辅助治疗的前瞻性研究中，临床有效率及手术预后无显著差异。加之此前比较芳香化酶抑制剂及他莫昔芬新辅助应用的结果，以及辅助应用和转移时的研究结果，表明这三种药物效果大致相同。
新辅助内分泌治疗的最佳疗程
大部分临床研究中提出的新辅助内分泌治疗疗程为3-4个月，但其他研究中的证据表明这一疗程不足以最大程度的减小肿瘤体积。多项研究表明，随着新辅助内分泌治疗时间超过3个月，临床效果如肿瘤体积缩小、保乳手术比例等都有改善。但目前尚不明确如果新辅助治疗疗程超过12个月，疗效是否还有改善；但理论上疗程的延长会带来诸如肿瘤进展、病变扩散超出乳腺等风险。因此作者提出尽管尚需更多证据，但目前新辅助内分泌治疗的最佳疗程应在仔细并连续评估临床效果及患者情况的前提下进行个体化确定。作者工作实践中倾向于至少4-6个月。6个月之后会继续应用至达到最佳效果、或直至外科认为可以进行保乳手术。
新辅助内分泌治疗 vs. 新辅助化疗
新辅助内分泌治疗与新辅助化疗相比较的数据有限，但现有的研究表明芳香化酶抑制剂与化疗相比在临床有效率、出现疗效的时间、病理学完全缓解方面无统计学差异。
有无可预测短期疗效和/或长期预后（复发或死亡）的生物学标记？
新辅助化疗时长期预后的观察指标为病理学完全缓解。但对于新辅助内分泌治疗的Luminal型乳腺癌患者来说这一指标意义不大，因为此时达到病理学完全缓解的几率较低，且少部分患者会在该治疗期间出现进展。
尽管实际工作中应用Ki-67作为预后标志物还有一定阻力，但国际性共识中区别Luminal A型和Luminal B型乳腺癌的指标就是Ki-67。多项研究表明Ki-67的数值可以预测辅助内分泌治疗的预后，且有研究表明与所用药物（来曲唑、阿那曲唑、依西美坦）无关。另外一个问题就是何时测定Ki-67。有研究表明治疗后两周以及治疗后12周的Ki-67显著降低，多参数分析表明治疗两周后的Ki-67数值与无复发生存显著相关，且手术标本的Ki-67数值多增高。目前已经在对治疗两周后测定Ki-67相对于治疗前测定Ki-67的优点进行前瞻性研究。
其他综合性指标如术前内分泌治疗预测指数（PEPI）评分，具体是综合分析新辅助内分泌治疗后的多个指标，如病理检查的肿瘤大小、淋巴结情况、ER情况、Ki-67水平。PEPI得分低、尤其是0分者预后极好，且不太可能自化疗获益。也有研究在治疗后不同的时间进行活检测定Ki-67水平，以10%为界，认为高于此数值则新辅助内分泌治疗获益可能性小，低于此数值新辅助内分泌治疗获益可能性大。
遗传学改变也越来越受到重视，如OncotypeDx21基因分析、包括了与免疫信号及凋亡等四项基因相关的检查，也在探索将其用于预测新辅助内分泌治疗效果。但由于样本数量较少，且缺乏随机及前瞻性研究，因此应慎重解读这类研究的结果。
展望
研究表明PI3K-AKT-mTOR通路的改变与内分泌治疗耐药关系密切，因此mTOR抑制已经成为Luminal型乳腺癌治疗中的一个传奇。2012年，欧洲药品管理局（EMEA）及美国食品药品管理局（FDA）批准mTOR抑制剂依维莫司用于激素受体阳性/HER2阴性的进展期、绝经后乳腺癌女性。
此外，cyclin-CDKs-RB通路也是研究热点之一，FDA已有条件的批准CDK4-CDK6激酶选择性抑制剂帕布昔利布联合来曲唑用于绝经后激素受体阳性/HER-2阴性进展期乳腺癌患者的一线治疗。
值得注意的是，这些新型制剂相比单用内分泌治疗来说，毒性是增加的，因此临床应用以及用于早期乳腺癌患者时应慎重评估风险-获益比并结合当地情况考虑效价比。
总结
乳腺癌的治疗中最适合新辅助内分泌治疗的患者可能是绝经后女性，但也要综合考虑其激素受体表达情况、患者个体情况及合并症等因素。目前常规早期活检以指导治疗的证据仍显不足，因此实际工作中新辅助内分泌治疗临床效果差的患者可以改为立即手术或化疗。新辅助内分泌治疗中是否可加用化疗，需结合患者情况做出个体化决定。至于治疗时程方面，作者建议至少应用六个月（除非早期出现疗效平台期），一般可长达12个月，部分病例甚至可以更长。
总之，乳腺癌新辅助内分泌治疗的研究任重而道远……
参考文献
Neoadjuvant endocrine therapy in breast cancer current role and future perspectives [PMIDU26823678]
苏公网安备32059002004080号
