众所周知，肿瘤免疫治疗因其独特的“利用自身免疫抗肿瘤机制”以及“一旦起效疗效持久”两大优势获得医生和患者的广泛青睐。为了进一步提高疗效，扩大免疫治疗获益人群，延缓免疫治疗耐药的出现，联合治疗已成为肿瘤领域未来的主要探索方向，也是各大国际会议的热点内容。
作为全球历史最悠久、最负盛名的癌症研究会议之一，一年一度的美国癌症研究协会年会（AACR）将于2019年3月29日-4月3日在美国亚特兰大盛大召开。在今年的AACR年会上，免疫治疗仍是大家重点关注和探讨的话题，多项免疫治疗相关的最新研究结果也将公布。例如，在小细胞肺癌免疫治疗领域的KEYNOTE-028研究和KEYNOTE-158研究；在非小细胞肺癌免疫治疗领域的KEYNOTE-189研究对于合并肝转移或脑转移患者的后续分析结果，都非常值得一看！
回顾去年AACR年会盛况，有太多的瞬间让我们难以忘怀，毫无疑问，KEYNOTE-189研究就是免疫联合治疗的经典代表之作，该研究结果于2018年4月16日在《新英格兰医学杂志》上同步发表。KEYNOTE-189研究结果的公布，改变了驱动基因阴性晚期非小细胞肺癌的治疗模式，为患者带来了显著的生存获益。在2019 AACR年会召开前夕，首先让我们一起来回顾一下KEYNOTE-189研究！
2018 AACR年会KEYNOTE-189研究报告现场
意义非凡！KEYNOTE-189——第一个免疫联合化疗的III期临床研究
KEYNOTE-189研究是免疫检查点抑制剂联合化疗用于晚期非小细胞肺癌（NSCLC）一线治疗的第一个国际多中心双盲、安慰剂对照III期临床研究。该研究旨在探索在培美曲塞+铂类为基准化疗方案的基础上增加帕博利珠单抗（Pembrolizumab）对于治疗任意PD-L1表达水平的无EGFR/ALK驱动基因突变的晚期初治非鳞非小细胞肺癌患者的疗效和安全性。
图1. KEYNOTE-189研究设计
KEYNOTE-189研究的主要研究终点为无进展生存（PFS）和总生存时间（OS），ITT人群结果分析显示帕博利珠单抗联合化疗组12个月预计OS率为69.2% (95%CI, 64.1~73.8)，安慰剂联合化疗组为49.4% (95%CI, 42.1~56.2)；HR=0.49（95%CI, 0.38~0.64; P<0.001）。
图2. 帕博利珠单抗组与安慰剂组患者的OS
帕博利珠单抗组与安慰剂组患者中位PFS分别为8.8个月（95%CI, 7.6~9.2）和4.9个月（95%CI, 4.7~5.5），HR=0.52（95%CI, 0.43~0.64; P <0.001）。帕博利珠单抗组与安慰剂组患者预计12个月的PFS分别为34.1%（95%CI, 28.8~39.5）和17.3%（95%CI, 12.0~23.5）。
图3. 帕博利珠单抗组与安慰剂组患者的PFS
尽管基于II期研究KEYNOTE-021G的阳性结果，美国食品药品监督管理局（FDA）也加速批准了帕博利珠单抗联合培美曲塞+卡铂用于初治无EGFR/ALK突变晚期非鳞非小细胞肺癌的一线治疗，但是首个III期研究KEYNOTE-189仍意义重大。第一，将KEYNOTE-021G的客观缓解率（ORR）转化成KEYNOTE-189的PFS和OS双获益，巩固了帕博利珠单抗联合化疗在无驱动基因突变晚期非鳞非小细胞肺癌一线治疗的地位。第二，丰富了联合治疗方案的选择。KEYNOTE-021G研究仅选择培美曲塞+卡铂，而KEYNOTE-189纳入了培美曲塞+卡铂和培美曲塞+顺铂，增加了患者选择多样化的循证医学证据。第三，实现了帕博利珠单抗在晚期非鳞非小细胞肺癌的全方位覆盖。到目前为止，无论帕博利珠单抗单药还是联合治疗都已经攻下晚期NSCLC的一线和二线治疗，同时覆盖所有检测和不检测PD-L1的晚期非小细胞肺癌人群。
免疫联合治疗来袭！细数2018年的那些重大研究进展
对于患者来说，当下是好的时代。近两年，免疫治疗的出现已经极大地改变了无驱动基因突变非小细胞肺癌患者的治疗局面。对于临床医生来说，这也是任务艰巨的时代。回顾2018年，随着各种免疫治疗药物在国内陆续获批上市，中国肿瘤治疗格局已被打破，免疫治疗药物如何选择？进口药和国产药的区别在哪里？这对临床医生来说都是需要去考量的。
2018年WCLC会议上公布的KEYNOTE-407研究改写了晚期肺鳞癌的化疗历史，PFS和OS的双重改善将帕博利珠单抗联合紫杉醇+卡铂治疗方案推至晚期肺鳞癌患者的标准治疗。但是，具有相似研究设计的IMpower-131研究却只能遗憾退出，究其原因，包括入组人群的差异、PD-L1检测抗体和阳性标准的差异、研究设计进展后组间交叉、化疗方案差异（紫杉醇vs.白蛋白紫杉醇）、PD-1单抗和PD-L1单抗的差异等因素。
2018年AACR会议上公布的KEYNOTE-189研究和2018年WCLC会议上公布的IMpower-132研究结果均显示免疫联合培美曲塞+顺铂/卡铂能显著改善患者的PFS，亚组分析显示PD-L1表达越高，PFS获益越多，PD-L1阴性不能从免疫联合治疗中获益。KEYNOTE-189研究OS亚组分析显示PD-L1越高，OS获益越多，但在IMpower- 132研究中，中期分析结果显示未见OS显著获益，考虑是因为研究后续治疗交叉稀释了OS获益，抑或是PD-1和PD-L1单抗的差异，这有待进一步的探究。
2018年AACR会议上公布了IMpower-150研究一线Atezolizumab联合紫杉醇+卡铂+贝伐珠单抗四药联合对比紫杉醇+卡铂+贝伐珠单抗的研究结果，两组的PFS分别是8.3个月和6.8个月（HR=0.62, 95%CI 0.52~0.74, P < 0.0001），OS分别为19.2个月和14.7个月（HR=0.78, 95%CI 0.64~0.96, P=0.0164）。2018年ESMO会议上公布了IMpower-130研究中研究者评估的意向治疗人群的PFS，Atezolizumab联合紫杉醇+卡铂组的中位PFS为7.0个月，OS为18.6个月。单纯从数据上来看，IMpower-130研究三药联合和IMpower-150研究四药联合的OS基本接近，并且显著长于IMpower-150的三药联合。那么，为什么会产生这样的差异，原因是什么？贝伐珠单抗联合的价值在哪里？这些疑问似乎都给研究者提出了更多新的线索和挑战，推动我们继续深入探讨。
2018年ASCO、AACR、WCLC、IASLC-ACLC会议分别报道了CheckMate-227的研究结果，该研究奠定了TMB在免疫治疗中应用的价值。结果显示纳武利尤单抗（Nivolumab）联合Ipilimumab一线治疗晚期非小细胞肺癌显著延长TMB高表达患者（>10个突变/兆碱基）的PFS。由于目前尚无统一的TMB检测方法，其在临床的应用和规范还有较长的路要走。
2018年，晚期肺癌免疫一线治疗进展迅猛，为我们解决了许多临床问题，提供了更多新的诊疗思路，但同时也给我们带来了新的挑战。但是攻克肿瘤的过程就是不断释疑、不断前进的过程。2018年是中国的免疫治疗元年，多个国产和进口免疫治疗药物在中国获批上市并用于多个瘤种的治疗。但是免疫治疗药物在国内上市的时间较短，免疫治疗在国内相较于化疗、靶向治疗等仍是一种新的治疗手段。对于国内广大临床肿瘤医师来说，亟需加强对肿瘤免疫治疗的学习，促进对肿瘤免疫治疗的认知。
《我不是药神》剧末有一句话：我相信明天会更好的。为改善国内患者疾病负担，我国政府也采取了一系列实质性措施，对进口抗癌药实施零关税，鼓励创新药进口，将抗肿瘤药物纳入国家医保目录……我们也相信，在未来，我们将能使用到更多疗效更好、价格更便宜的药物，将有众多的肿瘤患者从中受益，为千万家庭带来新的希望。而这，也更加坚定了肿瘤领域专家研究者及临床肿瘤医师攻克癌症的决心！
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