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【JCO】前列腺癌肿瘤疫苗的春天何时到来

2019年03月23日

编译：麒麟竭

来源：肿瘤资讯

近年来，免疫检查点抑制剂与CAR-T疗法的研究成果百花齐放，而肿瘤疫苗领域似乎成果平平，仅有少数重磅产品问世。PROSTVAC是一种基于病毒载体的免疫疗法, 在PROSTVAC治疗转移性去势抵抗性前列腺癌的Ⅱ期研究中，与安慰剂相比，PROSTVAC延长了8.5个月的中位总生存时间，近日其Ⅲ期研究结果发表于《临床肿瘤学杂志》（Journal of Clinical Oncology）。

研究背景

PROSTVAC是一种活性免疫治疗疫苗，含有前列腺特异性抗原（PSA）作为肿瘤相关抗原，用于产生抗前列腺癌的T细胞应答。在先前的随机双盲Ⅱ期临床试验中，PROSTVAC可能延长了转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）患者的总生存时间（OS），但是在主要研究终点无进展生存（PFS）上，对比安慰剂，PROSTVAC并未取得获益，同时也没有产生任何的客观应答。为了验证Ⅱ期试验的结果，同时验证粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）的辅助治疗作用，研究者设计了这项Ⅲ期临床研究。

研究方法

在这项国际性、多中心、随机双盲、安慰剂对照的Ⅲ期临床试验中，转移性去势抵抗性前列腺癌患者通过PSA（＜50 ng/ml和≥50 ng/ml）和乳酸脱氢酶（＜200 U/L和≥200 U/L）水平进行分层，并随机按1∶1∶1分配至PROSTVAC联合GM-CSF（VG）组、PROSTVAC联合GM-CSF安慰剂（V）组、疫苗安慰剂联合GM-CSF安慰剂GM-CSF（P）组。研究共分为三个阶段：筛选、治疗和长期随访。第1周进行PROSTVAC-V或安慰剂的初次免疫接种，第3、5、9、13、17和21周对PROSTVAC-F或安慰剂进行6次增强免疫接种。在免疫接种当天，皮下注射GM-CSF或安慰剂至原始注射部位的5 mm范围内，从第1周开始连续3天，共28剂。第25周治疗结束/提前终止治疗后，每6个月进行1次随访。

结果

对来自16个国家105个研究中心的1749名患者进行筛选，纳入1297名患者，其中有11名患者从未接受过治疗，最终1286名患者完成治疗及安全性评估（图1）。入组患者平均年龄为71岁，其中约75％的患者在入组时已发生骨转移，1/3的患者合并心脏病史，冠状动脉疾病最常见，约占20％（表1）。各组中患者中止研究的原因相似，疾病进展（23.4%，301/1286）为最常见原因，因不良反应而中断治疗的患者比例为3.5%（45/1286），每组中大多数接受治疗的患者（94%～96%）进入随访。

图1.患者登记和分组的流程图

表1.入组患者基线统计资料

在总生存时间（OS）上（图2），2个治疗组和安慰剂组无差异，V组中位OS为34.4个月，VG组中位OS为33.2个月，P组中位OS为34.3个月。与安慰剂组相比，V组HR =1.01（95%CI，0.84～1.20，P=0.47），VG组HR =1.02（95%CI，0.86～1.22，P=0.59）。次要研究结果见表2。

图2.主要研究终点OS结果

表2.次要研究终点结果汇总

根据HLA-A2结果进行分层，结果显示各亚组中，HLA-A2的阳性与阴性对OS无影响，根据其他因素进行分层，各亚组间的疗效没有显示出差异（表3）。

表3.亚组分析无差异

不同治疗的肿瘤反应结果相似，安慰剂组观察到1例完全缓解（CR），在治疗组中只有不到1%的患者观察到部分的最佳反应（表4）。

表4.RECIST的最佳总体反应和第25周/治疗结束时PSA的最小变化百分比

几乎所有接受治疗的患者（约91%）至少经历过1次治疗引起的不良事件。3个治疗组中最常见的不良反应是注射部位反应，包括注射部位皮疹、疼痛、皮肤瘙痒和肿胀等，最常见的非注射反应为疲劳（表5）。

表5.治疗相关的不良事件

讨论

在这项Ⅲ期研究中，与对照组相比，PROSTVAC治疗组未达到主要OS终点，其结果不支持Ⅱ期随机临床研究的阳性结果。研究者观察到疫苗诱导能够浸润肿瘤的T细胞，能够产生针对PSA和级联抗原的特异性T细胞应答，但这种免疫反应没有证明能转化为临床益处。关于肿瘤疫苗，目前是研究肿瘤免疫治疗的热门，传统意义上的疫苗主要是起预防作用，目前美国FDA唯一批准用于mCRPC治疗的是Stipulencel-T(Provenge)。绝大多数肿瘤疫苗Ⅲ期临床试验以未见OS改善而失败，本文也是如此。肿瘤的发生大都不是外来病原体（细菌、病毒等）导致，故肿瘤疫苗的研究得重点应在治疗性疫苗。目前出现的许多临床试验都是基于“利用患者自身免疫系统来对抗肿瘤”，而免疫系统与肿瘤之间的相互作用机制也不清楚,所以肿瘤疫苗的研发还任重而道远。

参考文献

GULLEY J L,BORRE M,VOGELZANG N J,et al.Phase Ⅲ trial of PROSTVAC in asymptomatic or minimally symptomatic metastatic castration-resistant prostate cancer[J].Journal of Clinical Oncology,2019. http://ascopubs.org/doi/full/10.1200/JCO.18.02031.

责任编辑：Zack

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