在2019 ASCO-GI会议上，1月19日上午进行口头报告交流的加拿大研究CCTG CO.26，是第一个在MSS型转移性结直肠癌（mCRC）中取得阳性结果的大型Ⅱ期临床研究，CTLA-4单抗联合PD-L1单抗延长了MSS型难治性mCRC患者的总生存时间（OS）。那么，这个传统的“冷肿瘤”领域，真的取得了突破了吗？
研究内容
研究名称
(摘要号481) CCTG CO.26研究: durvalumab (D)联合tremelimumab (T)和最佳支持治疗（BSC）对比单纯BSC治疗晚期难治性结直肠癌患者的Ⅱ期随机对照研究 (The CCTG CO.26 trial: A phase Ⅱ randomized study of durvalumab plus tremelimumab and best supportive care (BSC) versus BSC alone in patients (pts) with advanced colorectal carcinoma (CRC) refractory to standard therapies)。
研究背景
CTLA-4（细胞毒T淋巴细胞相关抗原4）单抗的作用对象是外周淋巴结中的初始T细胞，CTLA-4单抗阻断了CTLA-4与B7-1/B7-2分子的结合，故不能传递抑制信号，从而维持T细胞的激活状态。分化成熟的效应T细胞移出淋巴结后进入肿瘤发生的部位，产生杀伤肿瘤的作用。CO.26研究使用的CTLA-4单抗tremelimumab，由阿斯利康公司开发，是选择性全人源化IgG2抗体（另外一种CTLA-4单抗ipilimumab为IgG1型抗体）。
PD-L1在多种肿瘤细胞中均有上调表达，它与 T细胞上的PD-1结合，抑制 T细胞增殖和活化，使T细胞处于失活状态，最终诱导免疫逃逸。PD-L1单抗可阻断PD-1和PD-L1的结合，上调T细胞的生长和增殖，增强 T细胞对肿瘤细胞的识别，激活其攻击和杀伤功能，通过调动人体自身的免疫功能实现抗肿瘤作用。CO.26研究使用的PD-L1单抗durvalumab，由阿斯利康公司开发，是具有高亲和力的人源化IgG1抗体。
研究选取晚期难治性结直肠癌患者，按2∶1随机分配到D+T组或BSC组。前期治疗包括D 1500mg d1 和T 75mg d1，每28天为1个疗程，共4个疗程，联合最佳支持治疗措施。
统计学考量
主要研究终点为总生存时间（OS），假定OS从对照组的4.5个月延长到研究组的6.9个月，HR=0.65，双侧检验P＜0.1认为差异有统计学意义，80%的检验效力。需要样本数180例，终点事件150例。
目标人群
入组180例难治性mCRC患者，难治性的定义为既往接受过所有可获得的标准治疗且失败，包括全部细胞毒药物氟尿嘧啶、伊立替康、奥沙利铂，若为RAS野生型患者则必须使用过EGFR抑制剂，抗血管生成抑制剂（贝伐珠单抗、阿柏西普、瑞戈非尼）；TAS-102未在加拿大上市，所有患者均未使用。
人群的基因特征
右半结直肠癌比例为26%，80%为RAS突变，7%为BRAF突变，98%为MSS型。
DT组有1例达到客观缓解，疾病控制率（DCR）为23%；对照组无ORR，DCR7%。两组间的PFS无差别。研究达到主要终点，OS从4.1个月延长至6.6个月，未调整的HR=0.70（0.53～0.92），P=0.03。
亚组分析显示OS改善在各亚组间的趋势比较一致，包括PS状况、年龄、性别、原发瘤部位、RAS、BRAF及MSI基因状态。
治疗组仅有1例达到客观缓解，是MSS/KRAS突变结肠癌双肺转移，原发灶未切除，DT治疗后肺转移明显缓解。
DT治疗后DCR显著改善，优势比OR=4.16。
治疗毒性
DT组所有患者均出现治疗毒性，治疗毒性≥3级的为64%，显著高于对照组的20%，提示双抗免疫肿瘤（IO）治疗的毒性值得临床思考。最常见的≥3级的毒性是疲乏和腹痛，无治疗相关死亡。
研究组比较了两组间的生活质量，尽管DT组患者有更多的主诉，但在机体功能和总体健康状态上，DT治疗并未带来显著不良影响。
研究结论
研究者认为，这是第一项展示了免疫检查点抑制剂治疗MSS型mCRC患者的有效性，并能显著延长OS的大型研究。
讨论分析
研究结果讨论
正如研究者所言，CO.26是第一项在MSS型mCRC患者中取得成功的临床研究，那么，这真的算是一个突破吗？真的为该类“冷肿瘤”患者找到一个有效的免疫治疗手段了吗？从现场嘉宾讨论发言，以及笔者对该领域专业知识有限的了解来看，情况远远没有这么乐观，MSS型mCRC免疫治疗应该说还是陷于深深的困境中。
首先可以肯定的是，这的确是一个阳性的临床研究，统计学上达到了研究终点。但细究起来，很多临床问题依然没解决。OS虽然延长，但这样的改善是有限的，仅2.5个月，不符合其他瘤种/MSI-H型肿瘤中免疫治疗一旦有效，OS延长较多的普遍规律。再者，ORR太低，PFS无延长，这些指标也不支持免疫治疗有效这一观点。
那么与对照组相比，统计学上显著延长的2.1个月该如何解释呢？讨论者认为这可能与两组间在研究进展后的治疗、BSC、随访等方面不均衡有关，DT组的后续治疗评估、BSC更好。
MSS型mCRC的免疫治疗困局
既往在该领域的临床研究均为失败结果，也让人质疑CO.26研究中CTLA-4单抗+PD-L1单抗能逆转冷肿瘤的发现。
1) CTLA-4/PD-1双抗免疫治疗对MSS无效
CheckMate142研究证实CTLA-4单抗+PD-1单抗能进一步改善MSI-H肿瘤的疗效，但对于MSS型，依然无法突破，尽管病例数很少，仅有20例，但ORR、PFS等指标均与CO.26研究很相似。
而在早期结直肠癌的CTLA-4/PD-1双抗免疫新辅助治疗的NICHE研究中也发现，MSS型肿瘤几乎没有病理缓解。
2）在MSS型mCRC中失败的其他免疫治疗手段
曾经被寄予厚望的MEK抑制剂cobimetinib，早前的Ⅰb期研究显示它能部分程度逆转MSS肠癌对atezo的耐药，带来了20%的ORR，罗氏也很快启动了Ⅲ期研究，遗憾的是，2018年6月，罗氏宣布该研究已经失败，未达研究终点。
MEK抑制剂（MEKi）可上调MHC-Ⅰ类抗原来增加癌细胞免疫源性。
早期的Ⅰb期研究取得令人鼓舞的结果，ORR为20%。
罗氏失败的Ⅲ期研究IMBLAZE 370显示MEKi+PD-L1单抗对MSS型mCRC无效。
化疗/抗血管生成治疗+PD-L1单抗治疗MSS型mCRC也是失败的。美国MODUL研究选取MSS/BRAF野生型mCRC一线接受FOLFOX+贝伐珠单抗（Bev）治疗3～4个月，按1∶2接受氟化嘧啶(FP)+Bev对比FP/BEV+PD-L1单抗atezolizumab(atezo)维持治疗。结果为阴性，两组间PFS（7.39个月对比7.20个月，HR=0.96, P=0.727）和OS(21.9个月对比22.0个月，HR=0.86, P=0.283)均无差异，PD-L1单抗加入维持治疗并未给MSS型mCRC带来生存获益。
结语
总之，有必要进行更多研究来验证CO.26研究的发现，目前下结论认为CTLA-4单抗+PD-L1单抗能有效治疗MSS性mCRC也许为时尚早。
2015年以来，业界尝试了很多方法，将MSS型肠癌这种对免疫治疗抗拒的冷肿瘤变为对免疫治疗有效的“热肿瘤”（hot tumor），核心内容就是通过与其他治疗手段联合，包括抗血管生成治疗、各种靶向药物（如MEK抑制剂）、化疗、放疗、局部毁损治疗（如RFA），以增加肿瘤的免疫源性。目前看来，结果并不理想，在肠癌领域，还未曾看到任何成功的曙光，MSS型肿瘤背后的免疫耐受机制并非我们理解的那么简单。
真的能将冷肿瘤变为热肿瘤吗？目前还在研究中的方法，又能有几成胜算？正如癌症免疫治疗先驱、华人科学家陈列平教授说的那样，“癌症免疫治疗能走多远，取决于人类免疫基础研究能走多远”，看来要解决MSS免疫耐受这个问题，只得依靠像陈教授一样潜心于基础研究的科学家做出突破，希望那一天不要太远。
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