2019年ASCO-GI会议关于结直肠癌术后辅助治疗共有3个重要研究进行了口头报告的交流，分别是免疫评分用于甄别高危Ⅱ期结肠癌中预后相对较好患者群体的法国研究（摘要号487）、SOX方案对比UFT/LV方案用于高危Ⅲ期结肠癌术后辅助化疗的日本ACT-CC 02研究（摘要号484）和MUCIN1抗原特异性肿瘤疫苗用于结直肠癌肝转移R0/R1术后辅助化疗的德国LICC研究（摘要号480），尤其是前两个研究，对临床实践具有一定的指导意义。在此和大家分享一下研究相关细节以及笔者的个人理解。
免疫评分有助于甄别“高危”Ⅱ期里的“低危”患者
研究名称
临床应用免疫评分有助于甄别具有临床病理高危因素但预后良好的Ⅱ期结肠癌，使其避免辅助化疗（Immunoscore clinical utility to identify good prognostic colon cancer stage Ⅱ patients with high-risk clinico- pathological features for whom adjuvant treatment may be avoided）。
研究背景
该免疫评分系统由法国GALON教授牵头的国际学术组织开发，通过对肿瘤组织石蜡切片上CD3+/CD8+细胞进行全片的免疫组化染色、计数，并根据不同部位（肿瘤中心[CT]、浸润边缘[IM]）进行细胞密度测量，计算出免疫评分（ImmunoScore, IS），记为0～4分，共5级。目前共有3种评分/评级分类：①直接计分的五分类法；②低(0～1分)、中(2分)、高(3～4分)三分类法；③低(0～1分)、高(2～4分)两分类法。3种分类法对肿瘤特异性生存期的预测价值一样。
该组织发表在2018年《柳叶刀》（Lancet）杂志的前期研究已经证实，IS能很好地预测Ⅱ期结肠癌的预后。
多因素分析显示IS对预后预测的贡献要远超传统的临床病理因素，包括T/N分期、分化程度、MSI状态以及肿瘤部位等。
研究目的及群体
探索高危Ⅱ期结肠癌中IS在不同化疗状态下甄别不同预后群体的价值。高危因素采用目前国际标准（即NCCN标准），至少满足以下1个条件：T4、淋巴结＜12枚、分化差、淋巴管/血管/神经浸润、肠梗阻或穿孔。
除了2018《柳叶刀》杂志已经发表的群体（2267例，包含Ⅰ～Ⅲ期，含化疗/未化疗），研究新纳入1130例未经治疗的Ⅱ期结肠癌患者（其中高危630例）。
研究结果
1. 未接受辅助化疗的Ⅱ期结肠癌，IS是最强烈的预后预测指标
结合IS后，临床高危因素的预测价值显著降低，IS能将临床高危Ⅱ期患者很明显地分为两个群体：高危Ⅱ期伴高IS和高危Ⅱ期伴低IS。前者预后与低危Ⅱ期相似，显著好于后者，HR=0.4（0.269～0.594）。
多因素分析显示，该群体中各参数对预后预测的相对贡献比，IS最大（60%），远远超过传统临床病理参数：分化程度（15.5%）、T分期（7.2%）、黏液性肿瘤（7.2%）、脉管/神经浸润（3.6%）、肿瘤部位（3.2%）、MSI状态（2.7%）、性别（0.6%）。
2. 高危Ⅱ期结肠癌，IS能预测化疗获益
在高危Ⅱ期同时伴高IS的结肠癌患者中，未接受术后辅助化疗群体（n=438），其5年无复发生存率为87.4%，与接受辅助化疗群体（n=162）的83.4%类似，P=0.37，提示该群体并不能从辅助化疗进一步获益。
3. 高IS的高危Ⅱ期老年患者，化疗可能有害
年龄＞70岁的高危Ⅱ期伴高IS患者，无化疗者(n=454)的3年无复发生存率为90.6%，显著优于化疗者（n=51）的78.5%，HR=2.12（95%CI 1.1～4.11），P=0.022，也优于低IS者（无论是否化疗）。提示高IS群体不但无法从辅助化疗获益，化疗还可能带来伤害。
研究结论及建议
鉴于上述结果，研究组认为应该将免疫评分纳入TNM分期系统，并在高危Ⅱ期的术后辅助化疗决策中参考IS。对于低IS的高危Ⅱ期患者，考虑辅助化疗，对于高IS的年轻高危Ⅱ期患者，考虑避免化疗，对于高IS的老年高危Ⅱ期患者，不但要考虑避免化疗，还应考虑化疗可能对患者带来伤害。
研究解读
因为日常执业中对于Ⅱ期肠癌的辅助化疗决策非常频繁，因此笔者认为，该研究结果具有重要的临床实践指导价值。基于临床病理参数的“高危Ⅱ期”结肠癌群体的定义已广为接受，该群体患者预后不良，因此可能从术后辅助化疗中获益。“高危Ⅱ期”结肠癌群体被推荐为术后辅助化疗适应证，已获众多国际学术指南认可，包括NCCN、ESMO、CSCO指南和中国卫健委临床诊疗规范。而MOSAIC研究也进一步证实，高危Ⅱ期患者能在氟尿嘧啶/亚叶酸钙（5-FU/LV）的基础上，从增加奥沙利铂的辅助化疗中进一步获益，因此，建议按照Ⅲ期结肠癌治疗。基于此，目前对于高危Ⅱ期结肠癌患者，一般均推荐化疗，对于年轻患者推荐使用含奥沙利铂的联合方案化疗。
本次法国GALON教授牵头的这项研究，是在生物标志物指导下精准医学在临床实践中体现的一个典范。该研究为大样本研究，得到了很好的验证，可信度高，且免疫评分的实验技术平台简单，即免疫组化技术。笔者强烈建议国内病理学界开展此项工作，为临床决策提供重要参考。接下来面临的问题应该是如何标准化免疫组化检测及评分标准。
对于研究组最后提出的i-TNM（免疫-TNM）分期系统，前景诱人，与纳入血液液体活检技术（CTC或ctDNA）考量的b-TNM（血液-TNM）分期系统有异曲同工之处，相信在未来，这些因素都将成为肿瘤预后评估的重要参数，成为TNM分期的重要补充。
SOX方案用于高危Ⅲ期结肠癌术后辅助化疗不优于UFT/LV
研究名称
SOX(S-1[替吉奥]/奥沙利铂)对比UFT/LV用于高危Ⅲ期结肠癌辅助化疗：ACTS-CC 02研究（A randomized phase Ⅲ trial of S-1/oxaliplatin (SOX) versus UFT/leucovorin as adjuvant chemotherapy for high- risk stage Ⅲ colon cancer: The ACTS-CC 02 trial）。
研究设计
入组患者为高危Ⅲ期结肠癌患者（N2及以上，即转移淋巴结数目≥4；或根部淋巴结转移）,对照组UFT/LV口服方案治疗5疗程（为期25周），研究组SOX方案治疗8周期（为期24周），奥沙利铂剂量为100 mg/m2。UFT和S-1剂量均按照体表面积分3个等级。
研究主要终点是3年DFS，设计为优效性研究，假说为SOX治疗后DFS从65.0%延长至71.5%，HR=0.78，需要样本数约1200例。
人群特征
共入组966例患者，本次报告基于全分析集合（FAS）（n=955）。两组在临床病理参数方面分组均衡，98%以上患者均为Ⅲb/c期。全部化疗剂量的完成度，SOX组为65.8%，平均6.2周期，中位7周期；UFT/LV组为76.9%，平均4.2周期，中位5周期。
研究结果
阴性结果，研究未达主要终点。中位随访58.4个月时，SOX组3年DFS为62.7%，UFT/LV组为60.6%，HR=0.90（95%CI 0.74～1.09），P=0.2780。
亚组分析显示，T4、N2b(转移淋巴结超过7枚)或Ⅲc期有从SOX方案获益的趋势，尤其是N2b，HR=0.78（95%CI 0.55～1.55），但均无统计学显著差异。
研究结论
对于高危Ⅲ期结肠癌辅助化疗，与单药方案UFT/LV相比，联合方案SOX未能显示出优效性。但结果显示疾病越晚期，越有可能从SOX方案获益，例如Ⅲc期或N2b患者。
研究解读
含奥沙利铂的联合方案是目前全球推荐用于Ⅲ期结肠癌术后辅助化疗的标准方案，而全球范围内批准用于辅助化疗的单药方案是氟尿嘧啶为基础的方案，主要是5-FU/LV（双周方案）和卡培他滨。在日本，目前指南推荐同时也进入日本国民健康保险的Ⅲ期结肠癌辅助化疗药物和方案（参见2016版日本结直肠癌学会编撰的日本结直肠癌诊疗指南，按医保批准时间顺序从早到晚），包括：5-FU/LV静脉注射方案、UFT+/-口服LV、卡培他滨、CapeOX、FOLFOX、 S-1。但日本指南里并没有描述哪些患者更适用哪一类方案，无论单药还是联合。
从被批准使用的时间顺序来说，最早获批的口服类药物是UFT+/-LV，因此日本众多辅助化疗试验将其列为标准对照方案也就在情理之中了。口服制剂S-1是日本最后一个获批的辅助化疗药物，而SOX方案目前尚未获批用于辅助化疗。
表1列举了UFT、S-1、Cape等口服药物在日本Ⅲ期结肠癌术后辅助化疗的研究汇总。可见，首先是确立了UFT/LV与当时标准辅助化疗方案5-FU/LV的非劣效性，使UFT/LV最早成为口服的标准化疗方案。从单药方案间的比较可以看出，由于S-1是最后一个获批的方案，它与既往单药方案之间的比较也就是合情合理了： S-1对比UFT的优效性得到验证，但对比UFT/LV的设计均为非劣效性，也得到验证。从这个角度看，UFT在增加生化调节剂LV后疗效似乎有所改善。而S-1对比卡培他滨的非劣效性却未得到验证。
表1. 日本Ⅲ期结直肠癌术后辅助化疗研究汇总
注：RC,直肠癌；CC,结肠癌；CRC,结直肠癌；DFS,无病生存率；RFS,无复发生存率。
由于SOX尚未获批，基于试验设计的角度，首先要确立它与既往单药方案间的优效性。这次被选为对照组的仍为UFT/LV，从上述S-1与UFT+/-LV的对比结果来看，ACTS-CC02研究得出阴性结果确实让人意外。S-1优效或非劣效于UFT/LV，而S-1+奥沙利铂却无法证明优效于UFT/LV，这是很难理解的。奥沙利铂联合静脉推注5-FU（FLOX方案）、联合静脉输注5-FU/LV（FOLFOX）以及联合另外一种口服氟化嘧啶卡培他滨（CAPEOX），这些含奥沙利铂的联合方案在Ⅲ期结肠癌术后辅助化疗研究中，均一致性证明优于5-FU/LV。那么，ACTS-CC02研究得出阴性结果的原因可能会是什么呢？
首先，SOX方案中奥沙利铂的剂量问题。该研究采用了每3周100 mg/m2的剂量，而在其他辅助化疗/晚期疾病化疗中，SOX方案的奥沙利铂一般采用XELOX方案中的标准每3周130mg/m2的剂量，这可能是主要原因。其次，S-1与奥沙利铂的协同性问题。在晚期疾病中已基本证实了SOX与FOLFOX、XELOX的等效性，但降低奥沙利铂剂量也可能削弱协同效应。最后，S-1与卡培他滨在结肠癌术后辅助化疗中的效应也可能存在差异。
研究结果对我国临床实践的影响
S-1在我国并未获得结肠癌辅助化疗的适应证，理论上不存在临床实践的影响问题，但在我国实际临床实践中，还是有部分医生将S-1或SOX用于结直肠癌术后辅助化疗。结合JCOG0910研究结果（无法证明S-1与卡培他滨的非劣效性）和本次ACTS-CC02研究结果（SOX并不优于UFT/LV）。笔者在此呼吁，与标准方案卡培他滨和CAPEOX相比，S-1和SOX在疗效上并非适合方案，不应使用，尤其后者并无获批的适应证。2018年CSCO结直肠癌临床实践指南明确指出，不应在结肠癌术后辅助化疗中使用S-1。
苏公网安备32059002004080号
