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【Lancet Oncology】关注相对罕见瘤种：卡博替尼治疗晚期非透明细胞肾细胞癌

2019年03月08日

编译：肿瘤资讯编辑部

来源：肿瘤资讯

非透明细胞肾细胞癌相对罕见，前瞻性的靶向治疗或免疫治疗研究通常未纳入这类患者，因此相关新药的临床研究数据有限。为了评估卡博替尼用于非透明细胞肾细胞癌的疗效，研究者发起了一项多中心、回顾性队列研究，近期该研究结果发表于《柳叶刀·肿瘤》（The Lancet Oncology）杂志上。

研究背景

肾细胞癌是一类异质性很大的疾病，包括不同的组织病理学类型、分子特征以及自然病史。最主要的亚型为透明细胞肾细胞癌（clear cell renal cell carcinoma，ccRCC），占肾细胞癌的70%～75%，其他亚型占25%～30%，同时这些相对少见亚型的发病率处于持续上升趋势。鉴于这些少见亚型的病因和生物学特性不一，统称为非透明细胞肾细胞癌（non-clear cell renal cell carcinoma，nccRCC）。其中最常见的类型为乳头状肾细胞癌（papillary renal cell carcinoma，PRCC），可以进一步分为不同的组织学类型（Ⅰ型或Ⅱ型）或分子亚型（MET基因驱动型或MET基因非依赖型）。

非透明细胞肾细胞癌相对罕见，前瞻性临床研究通常未纳入这类患者。大多数的抗肿瘤疗效数据是来源于回顾性研究、扩展开放项目和前瞻性单臂研究。第一项前瞻性的数据来自西罗莫司Ⅲ期研究的亚组分析，结果显示非透明细胞肾细胞癌和透明细胞肾细胞癌患者有相似的疗效。后续3项随机Ⅱ期研究对比了VEGFR多靶点酪氨酸激酶抑制剂舒尼替尼和mTOR抑制剂依维莫司，纳入了不同亚型的非透明细胞肾细胞癌，结果显示在透明细胞肾细胞癌中，一线舒尼替尼可以取得更好的无进展生存（PFS）。其他如阿昔替尼和培唑帕尼，同样在小样本量的前瞻性和回顾性研究中进行了评估，显示出有前景的疗效，客观缓解率（ORR）为27%～38%，与透明细胞肾细胞癌患者疗效相当。2018年之后，非透明细胞肾细胞癌的二线治疗选择是基于透明细胞肾细胞癌的治疗方法，鼓励这类患者参加临床试验。

卡博替尼是一个多靶点的酪氨酸激酶抑制剂，可以靶向VEGFR、MET、RET、KIT和AXL。基于两项前瞻性的临床研究，卡博替尼获批用于透明细胞肾细胞癌。目前，仅两项小样本量的回顾性研究在非透明细胞肾细胞癌中评估了卡博替尼的疗效，显示出有前景的疗效。为了评估卡博替尼用于非透明细胞肾细胞癌的疗效，研究者发起了这项全球性的联合研究。

方法

在这项全球多中心、回顾性队列研究中，入组接受卡博替尼治疗的转移性非透明细胞肾细胞癌。入组标准包括组织学确诊的、在晚期阶段接受过卡博替尼治疗的非透明细胞肾细胞癌，排除混合有透明细胞成分的肿瘤。研究回顾性地纳入了各个研究中心2015—2018年的数据，收集患者的人口学特征、手术、病理和系统性治疗数据，以及卡博替尼的起始剂量、剂量调整、停药原因、实验室数据和不良事件，采用RECIST标准进行疗效评估。

结果

22个研究中心共112例非透明细胞肾细胞癌患者接受了卡博替尼治疗，大多数患者为男性（85例，76%），PS评分0～1分（82例，73%），见表1。患者开始卡博替尼治疗的中位时间为60岁。112例患者的组织学类型分布如下：乳头状66例（59%）、Xp11.2转位型17例（15%）、未分类15例（13%）、嫌色细胞型10例（9%）和集合管型4例（4%）。在乳头状肾细胞癌中，12例（18%）为Ⅰ型，23例（35%）为2型，31例（47%）未确认分型。在开始卡博替尼治疗前，采用国际转移性肾细胞癌数据库联盟（IMDC）危险分组对患者进行风险分层，结果显示预后好、预后中等和预后差的患者分别为9例（8%）、71例（63%）和29例（26%）。大多数的患者合并淋巴结（95例，85%）、肺（66例，59%）、骨（49例，44%）和肝脏（42例，38%）转移。

表1.患者基线特征

卡博替尼主要用于复发耐药的患者，其中一线治疗的患者22例（20%）、二线治疗31例（28%）、三线或以上治疗59例（53%）。在既往接受过系统性治疗的患者中，其接受的主要药物为舒尼替尼和纳武利尤单抗。患者的中位随访时间为11个月，取得客观缓解的患者共30例，客观缓解率（ORR）为27%，包括1例完全缓解和29例部分缓解的患者。53例（47%）患者的最佳疗效为疾病稳定（SD），4例患者因为治疗时间不够，无法进行疗效评估（表2）。

表2.卡博替尼疗效

在进行分析时， 38例患者仍在接受治疗。患者停药的原因包括疾病进展（63例，85%）、毒性（5例，7%）、患者选择（2例，3%）、医生选择（1例，1%）和其他（3例，4%）。27例患者接受后续的系统性治疗。中位至治疗失败时间为6.7个月（图1）。患者的中位总生存时间（OS）为12个月，6个月和12个月的OS率分别为79%和51%。

图1.卡博替尼至治疗失败时间（A）和总生存（B）

不同组织学亚型的肿瘤，均观察到客观缓解病例：乳头状亚型的ORR为27%、Xp11.2转位型29%、嫌色细胞型30%、集合管型50%和未分类13%（表2，图2）。

图2. 根据组织学类型分析卡博替尼的至治疗失败时间（A）和总生存（B）

进一步根据患者的治疗线数进行分析，初治和经治患者，ORR分别为23%和28%；12个月的OS率分别为60%和49%。既往仅接受过TKI治疗的患者，ORR为28%；仅接受过免疫治疗的患者，ORR为33%；同时接受过TKI和免疫治疗的患者，ORR为28%；三组患者12个月的OS率分别为54%、27%和48%。

93例患者，卡博替尼治疗的起始剂量为60 mg/d；19例患者卡博替尼治疗的起始剂量为40 mg/d，后续有2例患者增加至60 mg/d。任意级别治疗相关不良事件发生率超过50%的，包括乏力（52%）、腹泻（34%）、皮肤毒性（31%）、恶心（33%）、高血压（28%）、转氨酶升高（21%）、口腔炎（20%）、甲状腺功能减退（15%）、呕吐（10%）和血小板减少（6%），见表3。19例（17%）患者出现3度毒性，最常见的毒性包括皮肤毒性（4%）和高血压（4%）。

表3.总人群中卡博替尼细分的不良事件

112例患者中，54例（48%）患者的二代测序数据可及：20例来自原发肿瘤，31例来自转移灶，3例病灶未明。最常见的体细胞基因变异包括CDKN2A（22%）、MET（20%）、TP53（11%）、FH（9%）、PBRM1（7%）、SETD2（7%）、PTEN（7%）和NF2（7%）。在12例携带CDKN2A基因变异的患者中，4例乳头状肿瘤患者取得部分缓解；5例携带FH基因变异的患者中，1例集合管型和2例乳头状肿瘤患者取得部分缓解；10例携带MET基因变异的乳头状肿瘤患者中，4例取得部分缓解。

图3.根据组织学和影像学反应进行的二代测序结果

结论

这一研究基于多中心协作，在最大样本量的回顾性队列研究中评估了卡博替尼用于非透明细胞肾细胞癌的疗效和安全性。卡博替尼显示出有前景的抗肿瘤疗效，患者的ORR达到27%。在缺乏前瞻性研究的情况下，这一研究提供了重要的疗效数据，期待正在进行的前瞻性研究可以提供更高级别的证据，评估卡博替尼或其他新药用于非透明细胞肾细胞癌这类相对罕见疾病的疗效。

责任编辑：肿瘤资讯-Zack

参考文献

CHANZA N M,XIE W L,BILEN M A,et al.Cabozantinib in advanced non-clear-cell renal cell carcinoma: a multicentre, retrospective, cohort study[J/OL].Lancet Oncol,2019. https://www.thelancet.com/journals/lanonc/article/PIIS1470-2045(18)30907-0/fulltext.

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