SOFT & TEXT 研究确立了卵巢功能抑制（OFS）可以给中高度风险绝经前激素受体阳性（HR+）早期乳腺癌患者带来获益，但考虑到内分泌加法治疗早期或潜在的长期副作用，辅助内分泌治疗必须个体化。在将SOFT & TEXT研究结果转化到临床实践时，仍有很多问题亟需解答。近日，《临床肿瘤学杂志》（Journal of Clinical Oncology）发表述评，总结了目前对于绝经前HR+早期乳腺癌辅助治疗的共识和争议。
背景
研究显示，绝经前HR+早期乳腺癌在化疗后出现化疗诱导绝经（CIA）的患者，相比于未出现CIA的患者，复发风险更低。年轻的绝经前女性，尤其是年龄<35岁的患者，出现CIA的概率更低，因此复发风险更高。SOFT研究入组了HR+接受化疗后仍然为绝经前状态或未接受化疗的患者，结果显示，在5年他莫昔芬基础性联合OFS或采用芳香化酶抑制剂（AI）伊西美坦联合OFS，可以获得额外获益。TEXT研究则在接受OFS联合或不联合化疗的患者中，对比依西美坦和他莫西芬的疗效。
SOFT研究第一次分析结果是在中位随访5年后进行的。结果显示，保持绝经前状态的患者在化疗后，他莫昔芬联合OFS可以带来有临床意义的生存结局改善，SOFT & TEXT研究的结果均显示伊西美坦联合OFS的获益更为显著。值得注意的是，低复发风险女性单纯接受他莫昔芬不接受化疗已经能够取得很好的预后，因此，额外增加OFS联合或不联合AI治疗的获益有限。基于这些研究结果，指南推荐对于高风险女性应该接受OFS联合他莫昔芬或AI治疗，而对于低复发风险女性，应该免去OFS。近期发布的SOFT & TEXT研究中位随访8年和9年的结果再次证实，对于绝经前女性，他莫昔芬联合OFS或依西美坦联合OFS对比他莫昔芬单药，可以进一步降低复发风险。相比于他莫昔芬单药治疗，他莫昔芬联合OFS可以带来生存获益，但是OFS联合他莫昔芬组或依西美坦组的生存无显著差异。
尽管内分泌加法治疗显示出一致的疗效改善，但考虑到早期或潜在的长期副作用，辅助内分泌治疗必须个体化。在将SOFT & TEXT研究结果转化到临床应用时，仍有很多问题需要回答。
HR+/HER2+绝经前乳腺癌辅助内分泌治疗，SOFT & TEXT研究带给我们什么启示？
总体而言，SOFT & TEXT研究中入组了约700例（12%）HER2+患者，这些患者大多数接受过化疗：SOFT研究313例（19%）患者在化疗后仍然为绝经前状态，TEXT研究中276例（17%）患者在开始化疗时接受OFS治疗。在研究进行时，辅助HER2靶向治疗刚刚开始盛行，两项研究中分别有69%和53%的HER2+患者接受曲妥珠单抗联合化疗。结果显示，HR+/HER2+的患者相比于HER2-患者，从OFS的治疗中获益更大。无论患者是否使用抗HER2靶向治疗，从最初报道到延长随访，相对疗效差异持续存在。近期发布的辅助拉帕替尼和/或曲妥珠单抗治疗优化的研究也发现，绝经前HR+/HER2+的患者，若出现治疗相关的绝经，相比于那些未出现绝经的患者，疗效更好，这与研究结果一致。
这些研究并未明确对于HR+/HER2+患者最有效的口服内分泌治疗方案，因为SOFT & TEXT研究结果具有异质性。这可能是因为两个研究入组的人群、疾病特征或化疗方案抑或OFS开始的时间（同步或序贯化疗）存在差异。近期发布的一项观察性研究发现，在HR+/HER2+的患者中，AI和他莫昔芬的疗效与患者年龄相关。更深入地分析SOFT & TEXT研究中HR+/HER2+亚组以及其他辅助治疗研究中的绝经前女性，可以更好地指导这类患者的治疗。
SOFT & TEXT研究对HR+/HER2-女性治疗有哪些启示？
在大多数（88%）的HR+/HER2-亚组中，SOFT & TEXT研究结论一致（图1）。在SOFT研究中，接受OFS联合他莫昔芬治疗的患者，复发和死亡风险降低，在化疗后仍然处于绝经前状态的患者，8年OS率的绝对获益率为2.5%。依西美坦联合OFS对比单纯他莫昔芬治疗，可以降低复发风险，包括远处复发风险。在接受化疗的患者，8年OS率的绝对获益率为3.5%。
图1 SOFT & TEXT研究HR+/HER2-亚组患者中，8年随访4个终点的事件率分析
SOFT & TEXT研究联合分析中接受OFS治疗的患者，依西美坦联合OFS对比他莫昔芬联合OFS组，8年无远处复发率分别为93.0%和89.6%，但两组的OS无显著差异，HR=0.86，95%CI 0.86~1.10；8年绝对改善率为0.7%。在接受化疗的女性中，治疗结局改善更为显著，8年绝对获益：远处复发SOFT & TEXT研究分别为7.0%和5.0%；总生存SOFT & TEXT研究分别为1.0%和1.9%。后续有必要对HR+/HER2-患者继续延长随访。
患者或疾病特征能否指导内分泌治疗选择？
HR+/HER2-亚组，根据患者的年龄、肿瘤大小、分级、淋巴结状态、PR和Ki-67表达进行分析，治疗的相对获益一致。鉴于更为年轻、低PR表达和高Ki-67表达都是预后差的因素，这些亚组患者从内分泌加法治疗中获益更大。ABCSG-12研究对比了3年他莫昔芬联合OFS和阿那曲唑联合OFS，结果显示，BMI高是预后差的因素，且可能预示着阿那曲唑联合OFS治疗的获益更少，这一分析尚未在SOFT & TEXT研究中进行。
在缺乏疗效预测标志物的情况下，预后差的患者绝对获益更为显著，这一现象鼓励我们在单纯他莫昔芬治疗的基础上进行内分泌治疗加法。在SOFT & TEXT研究完成第一次分析后，研究者将传统的临床病理特征（患者年龄、肿瘤大小、分级、淋巴结状态、ER、PR和Ki-67表达）合并成一个连续性变量，称为“复合风险”。结果显示，对于高风险患者，依西美坦联合OFS对比他莫昔芬联合OFS或他莫昔芬单药的绝对改善为10%~15%；对于中等风险女性，绝对改善至少为5%；对于低风险女性，获益较少（各个治疗组5年无乳腺癌复发率接近96%）。在延长随访后发现，8年无远处复发表现为相似的模式。
目前不推荐采用多基因检测结果指导OFS或口服内分泌治疗选择，因为尚无研究在HR+/HER2-绝经前患者中评估OFS或AI对比他莫昔芬的获益。SOFT & TEXT研究构建了完整的组织标本库，后续有必要进行相关研究。
SOFT & TEXT研究的结果能否指导HR+/HER2-患者选择化疗或选择OFS对比化疗？
答案是否定的。在SOFT & TEXT研究中，由医生和患者决定是否接受化疗，与预期一致。接受和不接受化疗的女性，临床病理特征有明显的差异。在SOFT研究无化疗队列中，超过30%的患者为pT1N0，分级为Ⅰ级的肿瘤。在TEXT队列中，接受OFS联合口服内分泌治疗、未接受化疗的患者，疾病特征不一，超过20%的患者有1~3个淋巴结阳性，小于20%的患者为pT1N0，分级为Ⅰ级的肿瘤。在SOFT & TEXT研究未接受化疗的患者中，8年无远处复发率分别接近98%和超过96%（图1）。
既往也经常被问及，SOFT & TEXT研究中，是否经常采用OncotypeDX复发风险评分指导化疗选择，但是这一信息未被收集。预估至多7%的患者接受了RS评分检测（基于美国2006年后淋巴结阴性HER2阴性患者接受检测的比例预估）。
既往认为，SOFT无化疗队列为多基因检测提供了验证机会，指导绝经前女性化疗选择（如验证TAILORx低风险人群），然而事实并非如此。在TAILORx研究中，所有RS评分<11分的患者均前瞻性的分配接受单纯内分泌治疗，且预后较好；需要注意的是，仅30%的患者为绝经前。即使SOFT研究无化疗队列（基于临床特征选择）中的所有患者RS评分均<11分，这一回顾性分析也不会证实所有年轻的、临床特征已知的、RS评分<11分的患者单纯接受内分泌治疗效果更好。要确立根据疾病特征或标志物来进行化疗选择，研究必须包括化疗的随机，如TAILORx研究（RS评分中等，11~25分）和MINDACT研究（1~3个淋巴结阳性可能可以免于化疗）。
TAILORx研究的研究者提示，对于年龄50岁或以下，RS评分16~25分的患者，可以取得化疗获益，然而当考虑联合使用OFS和内分泌治疗时，化疗是否能继续获益则不确定。一些研究尝试去评估接受OFS联合内分泌治疗的绝经前患者化疗的价值，但是这些研究并没有采用多基因检测定义这类具有临床争议的患者，且没有很好地招募患者。与SOFT & TEXT研究同时期发起的PERCHE研究，入组标准与TEXT研究一致，但是随机分配患者接受或不接受化疗，然而研究入组了3年多，仅招募了29例患者。IBCSG 11-93研究随机分配了174例患者，其中97%的患者为1~3个淋巴结阳性，接受OFS联合他莫昔芬伴或不伴化疗，在中位随访10年后，未观察到两组的差异。
当同时给予化疗和OFS时，SOFT & TEXT研究能否指导临床使用，如SOFT研究中的序贯使用还是如TEXT研究中的同时使用？
在中位随访5年后，SOFT研究中化疗后仍为绝经前的HR+/HER2-患者与TEXT研究中同时接受化疗联合GnRH类似物治疗的患者，年龄40岁或以下对比年龄40岁以上的患者，具有几乎一致的无乳腺癌复发间期。这一相对一致的有效性支持，对于年龄较大的绝经前女性，可考虑序贯使用；而对于较年轻的女性，不太可能出现CIA的患者，可以考虑GnRH类似物和化疗同时使用。
对于非常年轻的患者（年龄<35岁），是否有特殊考虑？
尽管他莫昔芬联合OFS对比伊西美坦联合OFS对比他莫昔芬联合或不联合OFS的相对疗效与患者的年龄无关，但年轻女性从OFS的治疗中获益最大。需要注意的是，在非常年轻的女性中，内分泌治疗的依从性是一个问题，在SOFT & TEXT研究中，这些患者通常在早期停止治疗。但是这些年轻患者相比于相对年老的患者，并没有表现出更差的生活质量。有必要在这一亚型患者中，监测治疗的依从性和副作用。
SOFT & TEXT研究未来的方向是什么？
目前，SOFT & TEXT研究随访仍在进行，预期在2021年进行再次分析（最短随访时间为10年）。更长时间的随访对于我们了解晚期复发和潜在的远期治疗毒性非常重要。与此同时，还将继续进行亚组分析，评估生活质量并进行临床转化研究。
Regan MM, Fleming GF, Walley B, et al. Adjuvant systemic treatment of premenopausal women with hormone receptor–positive early breast cancer: lights and Shadows[J]. J Clin Oncol,2019. DOI:10.1200/JCO.18.02433.
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