既往的研究显示，III期非小细胞肺癌患者5年生存率为13%~15%。而接受包括手术在内的多种治疗方案的III期非小细胞肺癌患者存活5年以上长期结局的报告却很少。自1996年以来，瑞士临床癌症研究小组（SAKK）一直在探索III期非小细胞肺癌患者的最佳治疗方案，并对以顺铂和多西他赛诱导化疗为基础的一项III期（SAKK 16/00）和两项II期临床研究（SAKK 16/96和SAKK 16/01）进行了综合分析。研究结果最近刊登在《胸部肿瘤学杂志》（Journal of Thoracic Oncology）上。
研究背景
上述3个临床试验纳入特点类似的患者群体，并采用了几乎相同的治疗方案。SAKK 16/01入组T4N0~3或T1~4N3（排除恶性胸腔积液或心包积液，主动脉、食管、心肌转移和锁骨上淋巴结转移N3）患者，而SAKK 16/96和16/00仅入组T1~3N2M0的患者。
该研究的目标之一是评估第8版TNM分期系统的预后因子和影响因素，以便将来更准确地预测预后。一种新的分级分类并不意味着治疗方法可以转移，尤其对于III期肺癌患者，有多种治疗方案可选，比如在可手术的IIIA期患者中可使用放化疗、术前化疗、术前放化疗治疗方案，IIIB期患者中最常用同步放化疗治疗方案。与IIIA期患者类似，IIIB期患者也是异质性较大的患者群体。目前，第8版分期系统对III期患者最佳治疗选择和治疗结果的影响尚不清楚。
该研究的另一个目的是研究术前放疗（RT）对诱导化疗方案的影响。在一项随机III期临床研究中，术前放疗并不能提高IIIA（N2）期患者的无事件生存率或总生存率，术前放疗仍存在争议。
研究对可手术III期非小细胞肺癌患者的3项临床研究进行了综合分析，评估了患者的长期生存结果，并评估了生存率的相关因素、第8版TNM分期系统的有效性以及术前放疗加入到术前化疗中的作用。
研究方法
研究纳入所有参与SAKK 16/96、SAKK 16/00和SAKK 16/01的患者。这3项临床试验针对可手术III期患者，包括第IIIA（N2）和IIIB期患者。治疗方案为3个周期的诱导化疗（顺铂100 mg/m2+多西他赛85 mg/m2），随后进行手术（二联治疗组）。或新辅助化疗顺铂+多西他赛化疗序贯新辅助放疗（22 ×2 Gy，3周以上，加速增强放疗），然后进行手术（三联治疗组）。
根据第8版TNM分期系统和基线时肿瘤大小测量值，将T2期患者的肿瘤分期转移到T2*~T4*期（3cm <T2*<5cm，5cm <T3*<7cm，T4* >7cm）。另外，在同一肺叶存在独立肿瘤结节的患者从T4期转移到T3*期。
研究结果
该研究共入组3项SAKK临床研究中的368例患者。患者和肿瘤特征以及接受的治疗（二联或三联治疗组）方案见表1，所有患者均随访至死亡。中位随访时间8年时（0~16年），18%的患者仍然没有复发。
表1.患者基线特征
对采用第6版TNM分期系统患者进行长期随访的结果显示，IIIA期患者5年和10年生存率分别为38%和28%，而IIIB期患者5年和10年生存率分别为36%和24%。
而若使用第8版TNM分期系统，IIIA*期患者的5年和10年生存率分别为41%和29%，IIIB*期患者的5年和10年生存率分别为35%和27%。相应地，IIIA*期患者5年和10年的无病生存率（EFS）分别为23%和18%，IIIB＊期患者5年和10年的无病生存率分别为24%和14%。
IIIA*期和IIIB＊期患者的中位总生存（OS）分别为34个月（95%CI：26~52个月）和26个月（95%CI：18~40个月；P=0.14；图1）。仅7例患者被划分IIIC*期，其5年和10年生存率分别为41%和29%，5年和10年无病生存率分别为43%和0。
图1.各分组无病生存和总生存
总的来说，73%的患者死于肺癌。远端转移处最常发生复发（53%），首次复发通常是局部的，比如原发性肿瘤或局部淋巴结（33%），14%患者同时存在局部复发和远处复发。5年后复发率低于3%（n=10）。5年后，继发性恶性肿瘤的发生率为4%，从3%到9%不等。16例患者被诊断为继发性恶性肿瘤，包括10例非小细胞肺癌、1例小细胞肺癌（SCLC）、2例尿路上皮癌以及下咽癌、乳腺癌和前列腺癌各1例。8例患者随访5年后无进展死亡，包括意外、心血管疾病（n=2）、阿尔茨海默病、急性呼吸衰竭（n=2）和不明原因（n=2）。
根据第8版TNM分期系统，162例患者从IIIA期转移到IIIB*期（表2）。该亚组的存活率与其他亚组无差异，IIIA期转移到IIIB*期患者的中位OS和中位EFS分别为27个月和11个月，IIIB*期患者的中位OS和EFS分别为23个月和10个月（图1）。
表2. 疾病分期转换
在多变量分析中，与5年生存率改善相关的因素为较年轻、R0切除和病理完全缓解（pCR；表3）。基于化疗的预期毒性和年龄较大患者顺铂的肾清除率降低，上述方案的年龄上限为75岁。在探索性分析中，与年轻患者的中位OS为32个月（95%CI：25~43个月）相比，年龄大于70岁的患者的中位OS为22个月（95%CI：9~40个月；P<0.04）。此外，老年患者5年和10年生存率也有下降的趋势（23% vs. 39%，P <0.058；16% vs. 28%，P <0.13）。肺癌致死率在老年患者和年轻肺癌中分别为48%和76%（P<0.004）。
表3. 5年后生存期的多变量分析
总体上，仅37%患者为腺癌，17%的患者没有接受手术治疗（63%患者归因于疾病进展）。在治疗方面，二联治疗组和三联治疗组的肺切除率分别为33%和31%（P<0.9），而三联组接受化疗的患者比例较高（低于预设的60%；15% vs. 6%，P<0.003）。超过99%的患者接受了预设的90%以上术前放疗方案。
接受二联治疗和三联治疗的多数患者实行了R0切除术，分别为87%和69%（P<0.001）。术前放疗与病理完全缓解率无显著相关性，二联和三联组分别为15%和16%（P <0.75），也与肺癌相关死亡率无关，二联和三联组分别为77%和67%（P<0.095）。二联治疗组和三联治疗组的中位OS和EFS无明显差异，分别为28个月和37个月（P<0.9）、12个月和13个月（P <0.71）。第6版和第8版TNM分期系统不影响患者的生存结局。
讨论和结论
SAKK临床研究分析为局部晚期IIIA和IIIB期肺癌患者接受术前化疗（±RT）+手术治疗的长期结果提供了依据。所有患者接受了类似的治疗方案，5年和10年的生存率分别近40%和30%，这表明通过选择合适的治疗方案相当比例的患者可以更好地生存。
研究结果显示，如果选择得当，包括手术在内的多种治疗方案均能为IIIA和IIIB期肺癌患者同样带来生存获益。这是目前为止针对III期可手术肺癌患者最大规模的研究分析。10年生存率为将近30%也是目前为止文献报道中最好的生存结局，结果支持在合适人群中可以使用高剂量顺铂+多西他赛，随后进行手术的治疗方案。
大多数患者有远处转移表明需要进一步改进系统治疗方案。年龄较小、R0切除率和病理完全缓解率与5年生存率的改善相关。按照第8版TNM分期系统，近一半的患者从IIIA期转到IIIB*期，而进行重新分组后，患者的生存结果也类似。此外，研究也显示术前新辅助化疗序贯放疗并没有改善患者生存率。
FRÜH M, BETTICHER D C, STUPP R，et al. Multimodal treatment in operable stage III NSCLC:a pooled analysis on long-term results of three SAKK trials (SAKK 16/96, 16/00, and 16/01) [J].J Thorac Oncol, 2019,14(1):115-123.
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