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第三纪EGFR突变位点：无穷无尽的耐药，新的冒险

2016年03月07日

作者：vitalk

上述原理图，让我们能够一目了然看到在EGFR这条通路上，目前层叠出现的原发性突变（19 Del和L858R），第二纪突变EXon20T790m，在T790m突变人群中，第三代EGFR抑制剂AZD9291和CO-1686 （rociletinib)显示出61%/59%的有效率，在T790m突变阴性的人群中，两者的ORR则分别是21%和29%。

尽管第三代抑制剂显示出喜人的疗效，但已经有研究数据提示了对于三代TKIi的获得性耐药突变。C797s 被发现于近40%的AZD9291耐药的T790阳性肺癌中，而该位点未在Rociletinib耐药的病例中报道。随后，有学者在表达或不表达T790m的EGFR阳性细胞株Ba/F3中，发现了对于新型三代EGFR抑制剂WZ4002耐药的第三纪EGFR耐药位点EGFR L171Q，L844v，C797S。

这些发现，再次证实，“战胜肿瘤”终将是场旷日持久，看不到终点的漫漫征途。

《众病之王》将癌症，这一古老的疾病，描绘成了一部可以命名为“黑暗中寻找一丝光明”的戏剧。在很长的时期内，这场战争一直是凄风苦雨，哀鸿遍野。基因，靶向药物，液态活检，高通量测序，随着这些名词越来越多的被提起，肺癌，这个令人望而生畏的疾病，似乎变成了“Discovery”和“breakthrough”的孵化器。也许在不久的将来，肺癌治疗会变得“精准”和“容易”。“嘿，这是我的序列，给我杯鸡尾酒”

在“美好时代”到来之前，有些问题已经在肿瘤医生做治疗决策的时候悄然渗透在decision-making的过程中：

Q1：什么样的multiplex molecular profiling algorithm（多通路的驱动基因检测流程），足以支撑明智决策？

是要用更广谱的驱动基因检测从一开始就进行全面的检测，还是根据疾病的进程，再次活检循序渐进？这些耐药突变位点究竟从什么时候开始存在？是de novo 还是acquired？日前，听到一个有趣的hypothesis，肿瘤是奸诈狡猾的人，会思考，会观测环境，并在药物的选择压力下，以不可思议的速度和方式，飞速完成自我进化，以适应“恶劣的生存环境”。如果这是真的，初始治疗的肿瘤驱动基因“全景检测”到底有什么意义？

Tissue is the issue. 随着治疗进程的推进，再次组织活检（RTB）的可能性直线降到2.2%（克利夫兰实践），初始治疗时留存的蜡块，就像一张“旧船票”，还能否登上离岸可能已经数千海里的“肿瘤客船”。Liquid biopsy 是答案吗？这个答案从现在的“光怪陆离，异彩纷呈”到“真实，可靠”还有多远距离？

Q2：最好的治疗策略在哪里？