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“2019新年交响乐之非小细胞肺癌”第二乐章：EGFR-TKI耐药机制及治疗策略盘点

2019年01月29日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

近年来，非小细胞肺癌（NSCLC）领域中涌现出了多种EGFR-TKI，如何正确选择EGFR-TKI是临床医生所关注的话题。此外，EGFR-TKI耐药是NSCLC治疗中的棘手问题，因此其耐药的发生机制也成为当前热点研究方向之一。为此，2019 NSCLC新年交响乐栏目的第二期，【肿瘤资讯】特邀复旦大学附属肿瘤医院的樊旼教授、东部战区总医院的宋勇教授，以及河南省肿瘤医院的赵艳秋教授，针对耐药机制的研究进展和相关临床问题带来精彩讲解。

专家介绍

重要进展介绍嘉宾

樊旼

主任医师、教授

复旦大学附属肿瘤医院放疗科
中华医学会放射肿瘤学分会青年委员（第8届）
中国抗癌协会肺癌专业委员会青年委员

中国抗癌协会肿瘤放疗专业委员会肺癌学组委员上
上海抗癌协会放射肿瘤学专业委员会委员
上海抗癌协会胸部肿瘤专业委员会委员
上海抗癌协会脑转移肿瘤专业委员会常务委员
中国医师协会放疗营养专业委员会委员
上海市医学会肿瘤放疗专科分会委员，立体定向放疗学组副组长

临床问题探讨嘉宾

宋勇

主任医师、教授、博士生导师

东部战区总医院呼吸内科主任，肺癌综合诊治中心主任
南京大学呼吸病学研究所所长
南京大学、南京医科大学、南方医科大学、第二军医大学博士及硕士研究生导师，东部战区总医院博士后导师
全军呼吸内科专业委员会副主任委员
江苏省医学会呼吸病分会副主任委员兼肺癌学组组长
中华医学会呼吸病学分会全国委员
中国临床肿瘤学会（CSCO）理事
中国抗癌协会肺癌专业委员会常务委员
肺癌MDT专家委员会副组长
国际肺癌研究组织（IASLC）委员
中央军委保健委员会会诊专家
Translational lung cancer research（ESCI, PubMed收录）主编，Journal of Thoracic Disease（SCI）和Military Medical Research（PubMed收录）编委，以及《医学研究生学报》《中国肺癌杂志》《中华肺部疾病杂志》《中华医学杂志》等多本杂志的副主编和编委

赵艳秋

主任医师、教授

河南省肿瘤医院内科副主任、呼吸内科一病区主任
河南省肿瘤医院肺癌、食管癌首席专家组成员
中国抗癌协会食管癌专业委员会委员
河南省医学会内科专业委员会常委
河南省抗癌协会肿瘤心理学专业委员会副主委
河南省抗癌协会化疗专业委员会常委

EGFR-TKI耐药机制研究进展回顾

奥希替尼一线治疗耐药机制

奥希替尼二线耐药机制

一线/二线使用奥希替尼耐药机制对比

幻灯片19.jpg

克服耐药相关研究

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耐药相关临床问题探讨

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一线/二线治疗中，奥希替尼的耐药机制差异

宋勇教授：目前，奥希替尼（Osimeritinib）在NSCLC的治疗中正逐渐由二线向一线推进，但在NSCLC一线或二线治疗中，奥希替尼的耐药机制却存在较为明显的差异。其中最为突出的差异点在于T790M突变。此外，一线或二线治疗对于EGFR信号通路带来的改变亦存在差异，当用于二线治疗时，奥希替尼将更多导致EGFR通路的C797S突变。相反，在一线治疗时，奥希替尼导致EGFR通路的C797S突变并不多见，而是表现为MET扩增等其他旁路机制的改变。

当然，在一线或二线治疗时，奥希替尼的耐药机制也存在共同点。例如，均可能出现向小细胞肺癌的转化、MET扩增、甚至PI3K或BRAF V600突变等。

赵艳秋教授：在奥希替尼一线或二线治疗中，其入组的NSCLC患者人群存在较明显的差异，因此其耐药机制亦显著不同。相同点在于，MET扩增及C797S突变均可同步发生；而差异点则为一线治疗时，并无T790M突变的出现。

奥希替尼一线耐药的应对策略

宋勇教授：若奥希替尼在一线治疗中出现耐药，首先应在精准医学的基础上明确奥希替尼的具体耐药机制，然后根据其耐药机制选择相应的治疗方案。例如，MET扩增或BRAF V600E突变等均可采用特异性抑制剂进行治疗。

若出现了小细胞肺癌的转化，则应根据小细胞肺癌的特点来设计相应的化疗方案。此外，若出现的分子生物学改变并无药物可及性时，则应考虑接受标准化疗（即含铂双药方案）联合抗血管生成药物。再者，免疫治疗也可能是奥希替尼一线治疗耐药后的选择之一。

赵艳秋教授：MET扩增可能是奥希替尼最常见的耐药机制之一，目前有较多的MET特异性抑制剂可作为治疗选择，同时也可选用克唑替尼等药物进行治疗。此外，针对C797S突变，目前有相应的动物试验、细胞实验及I期临床试验在开展，期待相应研究结果的出现。

另外，相关临床研究显示，奥希替尼一线耐药时，标准化疗+免疫治疗+单抗的方案可能会对部分NSCLC患者带来疗效获益。

一代/二代EGFR-TKI耐药的治疗策略

宋勇教授：总体而言，一代或二代EGFR-TKI的耐药趋势是一致的，约有50%以上的耐药机制为T790M突变，此时应采用三代TKI（如奥希替尼）进行治疗。但若T790M为阴性，则强烈建议进行多基因平台的检测，然后根据具体的耐药机制来选择治疗；若无相应的靶向药物，则推荐在标准化疗（含铂双药方案）的基础上联用其他药物进行治疗。

免疫治疗在EGFR阳性NSCLC患者中的价值

宋勇教授：2018年可谓中国免疫治疗的元年，两种PD-1单抗Opdivo及Keytruda在中国上市，并且亦有国产的PD-1单抗上市。

对于驱动基因阳性（如EGFR或ALK阳性）的NSCLC患者而言，免疫治疗能否带来获益仍存在争议。基于目前的研究，对于EGFR阳性的患者，一线采用免疫治疗显然并不合理。而对于进展后的EGFR阳性患者，免疫治疗的应用仍需进一步的研究探索。当前的研究结果显示，一代TKI耐药后采用免疫治疗的疗效并不理想，尤其是超进展的EGFR阳性的患者。

然而，这并非意味着免疫治疗对于EGFR阳性患者无价值。个人认为，在二线或二线以上采用免疫治疗+化疗或免疫治疗+抗血管生成药物，或许能为EGFR阳性患者带来生存获益，我们期待相应的临床研究结果。

赵艳秋教授：早期研究结果显示，对于EGFR阳性的NSCLC患者应用免疫治疗的疗效并不理想，故目前的临床研究常将此部分患者剔除掉。但在真实世界中却发现，若EGFR阳性患者在一至三代TKI均应用后，接受免疫治疗的疗效似乎与之前的临床研究结果并不一致。总之，EGFR阳性患者能否从免疫治疗中获益尚有待进一步探索。

2019年06月07日

158****1280

如皋市人民医院 | 肿瘤科

学习

2019年02月05日

邹兰林

景德镇市第二人民医院 | 肿瘤科

从奥希替尼一线或二线开始用于EGFR敏感突变(19del或L858R型)的非小细胞肺癌(主要是非鳞NSCLC)的耐药情况视角及应对策略做了很好的梳理。