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【JCO】帕博利珠单抗治疗合并活动性脑转移的黑色素瘤有效

2019年12月19日

编译：肿瘤资讯编辑部

来源：肿瘤资讯

黑色素瘤是极易发生中枢神经系统（CNS）转移的实体瘤，尸检发现脑转移率高达70%。既往免疫治疗的临床研究多将未经治疗或活动性脑转移患者排除在外。近期发布在JCO杂志对一项II期研究针对性的入组了这类患者，评估帕博利珠单抗用于合并脑转移黑色素瘤患者的颅内疗效以及安全性。

背景

免疫检查点抑制剂引领了肿瘤治疗变革。抗CTLA-4单抗伊匹木单抗是最早获批用于黑色素瘤治疗的免疫检查点抑制剂。后续，基于随机研究结果，PD-1/L1单抗陆续获批用于多个瘤种。然而，在黑色素瘤或非小细胞肺癌（NSCLC）的随机临床研究中，均排除了未经治疗的脑转移患者，这类患者在美国每年的新发人次达到50000例。黑色素瘤是易发生中枢神经系统（CNS）转移的实体瘤，尸检发现脑转移率高达70%。尽管针对脑转移局部治疗手段，尤其手术和立体定向放疗（SRS）对孤立病灶非常有效，但并不能预防局部或远处复发。全脑放疗通常对黑色素瘤患者无效。因此，对于同时合并颅外病灶的患者仍需探寻有效的系统性治疗方案。

临床研究中，由于考虑到药物的CNS渗透和脑转移患者预后较差，将这部分患者排除在外。近期进行的黑色素瘤的经典研究中，入组了超过6000例患者，但没有一项研究纳入活动性脑转移患者，即便是针对脑转移的研究，也仅纳入了234例患者（4.1%）。甚至一些研究考虑到神经系统后遗症排除既往接受过脑放疗、稳定性脑转移患者。鉴于免疫治疗在黑色素瘤和NSCLC患者颅外病灶控制上的卓越疗效，研究者发起这项II期研究，评估帕博利珠单抗用于合并未经治疗脑转移的黑色素瘤和NSCLC患者。本次报道研究中期分析结果，即研究入组的前36例患者接受治疗的疗效。

方法

这是一项包含2个队列的II期研究，本研究仅报道黑色素瘤队列的情况。患者接受帕博利珠单抗10mg/kg治疗，q2w，计划治疗24个月。治疗直至疾病进展或不可耐受的毒性或患者死亡。在PD后仍获得临床获益的患者，可以继续研究药物治疗。开始用药4周后进行脑MRI检查，评估安全性。每8周进行一次疗效评估，采用CT复查胸腹、盆腔等部位，MRI复查头颅。主要研究终点为PFS和OS。研究的主要入组标准包括：IV期黑色素瘤、年龄≥18岁，ECOG PS 0-1分，有足够的器官功能，合并5mm-20mm的脑转移灶，未经治疗或局部治疗后出现影像学进展。排除标准包括有症状的脑转移，脑水肿需要激素治疗，脑膜转移，自身免疫性疾病或既往接受过抗PD-1/L1单抗治疗。

结果

患者特征

2014年3月至2015年8月，研究共纳入23例黑色素瘤患者，临床特征总结见下表1。18例（78%）患者既往接受过局部CNS治疗。未经治疗或进展性脑转移灶的最大径≤20mm。

表1. 患者临床特征

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脑转移和脑外转移患者的临床疗效

主要研究终点为采用改良RECIST标准评估脑转移灶疗效。6例患者取得确认的CNS客观缓解，其中2例PR，4例CR。1例患者的最佳疗效为SD，8例患者为PD。脑转移灶缓解率（RR）定义为取得PR或CR的患者占总体人群的比例。结果显示，脑转移灶RR为26%（95%CI：10-48%）。8例（35%）患者的脑转移灶疗效无法评估，其中3例患者表现为快速颅外进展，临床恶化前未确诊脑进展；1例患者活检证实为假性进展，1例患者在接受第二周期治疗后死亡，原因未明。值得注意的是，1例患者所有可测量病灶均表现为出血，需要紧急SRS治疗，目前这例患者自行接受帕博利珠单抗治疗，治疗41个月后，仍未出现新病灶。2例无法评价疗效的患者出现中枢神经系统水肿症状，需要激素和SRS治疗（可测量病灶）。这两例患者在分别随访34个月和31个月后，仍未出现全身和脑进展，其中1例患者患者停药，另1例患者自行接受帕博利珠单抗治疗。

8例患者的颅外病灶疗效无法评估；3例患者未观察到颅外病灶，4例患者在未出现疾病进展前表现为临床恶化，1例患者死亡，原因未明。2例颅内病灶无法评估，且因为水肿需要SRS治疗的患者，颅外病灶取得缓解。15例颅外病灶可评估的患者，4例取得CR，3例取得PR，1例为SD，7例为PD。4例患者在PD后接受BRAF抑制剂治疗。值得注意的是，所有取得颅外缓解的患者，CNS同样有响应。患者靶病灶的直径变化总结见图1A；至缓解时间和疗效持续时间总结见图1B。

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图1. 患者靶病灶直径变化和至缓解时间

生存分析

所有患者随访直至死亡，仅1例取得确认PR的患者，在随访38个月后失访，停止治疗，但仍未出现疾病进展。患者的中位PFS为2个月（95%CI：2-NR）；中位OS为17个月（95%CI：10-NR）。图2的K-M曲线显示了患者的PFS和OS。患者接受研究药物治疗直至2年，在帕博利珠单抗获批上市后，患者可以在研究之外接受药物治疗。所有6例取得颅内缓解的患者在24个月时仍未出现疾病进展。其中1例患者在30个月时取得颅内和颅外进展，在接受伊匹木单抗联合纳武利尤单抗治疗进展34个月后死亡。随访24个月时，11例（48%）患者仍然存活；至数据截止，这11例患者的中位随访时间为34个月（范围：28-43个月）。

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图2. PFS和OS分析

安全性

帕博利珠单抗的耐受性良好，神经系统不良事件和治疗相关的非神经系统不良事件总结见下表2。大多数治疗相关不良事件（TRAEs）为1-2度。3度AE包括肝炎、低钠血症、酸中毒和皮疹。大多数神经系统毒性为1-2度。3例患者出现1-2度癫痫，采用抗癫痫和激素治疗后缓解。4例患者因为脑水肿出现其他神经系统症状，未纳入本研究。

表2. 神经系统不良事件和治疗相关的非神经系统不良事件

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