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【2018 EMSO】激素受体阳性乳腺癌的研究进展

2018年10月26日

点评：郑振东沈阳军区总医院肿瘤科
翻译：郭放

来源：肿瘤资讯

欧洲肿瘤内科学会年会（ESMO年会）于1975年首次召开，现已发展成为全球最具影响力的肿瘤学术会议之一。2018 ESMO年会于10 月 19-23 日在德国-慕尼黑 Messe Munich展览中心隆重召开，会议主题为共同努力——为癌症患者提供更好的治疗和更精确的医学研究方向。

郭放

主治医师、医学博士

沈阳军区总医院肿瘤科主治医师、医学博士。中国抗癌协会肿瘤标志专业委员会CTC专家委员会委员，中国抗癌协会中西医整合肿瘤专业委员会青年委员，中华慈善总会慈善赠药项目注册医师，辽宁省中西医结合专业委员会肿瘤学专业委员会委员，辽宁省生命科学学会泌尿生殖肿瘤诊治与康复专业委员会委员，担任新加坡《ADVANCED EMERGENCY MEDICINE》Associate editor,希腊《ONCOLOGY REPORTS》Reviewer,希腊《ONCOLOGY LETTERS》Reviewer,《医师报》青年编委、《全球肿瘤快讯》青年编委、《肿瘤时讯》青年编委等学术要职。

本届会议吸引来自世界各地的2万余名肿瘤界精英参会，共收录摘要2000余篇，其中激素受体阳性乳腺癌相关研究百余篇。既往研究结果显示：CyclinD-CDK4/6-INK4-Rb信号通路传导异常可导致乳腺癌的发生发展，而周期蛋白依赖性激酶4/6（Cyclin-Dependent Kinase4/6, CDK4/6）作为关键靶点是整个信号通路的重要一环，目前美国FDA批准的CDK4/6抑制剂主要包括瑞博西尼（Ribociclib）、帕博西尼（Palbociclib）和Abemaciclib。在本届ESMO年会上纳入了近30篇有关CDK4/6抑制剂的研究，特别对Ribociclib的最新进展进行了深入报道，现遴选出2篇重要研究与大家分享，希望对大家今后的工作和学习具有指导作用。

研究一（摘要号：330P）

瑞博西尼联合他莫昔芬(TAM)或非甾体类芳香化酶抑制剂(NSAI)治疗绝经前激素受体阳性、HER-2阴性的晚期乳腺癌：MONALEESA-7研究的亚组分析结果

背景

在MONALEESA-7研究中，与对照组（安慰剂+ TAM/NSAI+戈舍瑞林）相比，瑞博西尼+ TAM/NSAI+戈舍瑞林可明显延长患者的PFS。本文主要报道了TAM和NSAI的亚组分析数据。

方法

入组人群为绝经前激素受体阳性、HER-2阴性的晚期乳腺癌患者（接受一线化疗且未接受过内分泌治疗），按1:1比例随机分配至治疗组（瑞博西尼+ TAM/NSAI+戈舍瑞林）和对照组（安慰剂+TAM/NSAI+戈舍瑞林），具体药物剂量为：瑞博西尼 600mg/日，用3周停1周；TAM 20mg/日；NSAI（来曲唑2.5mg/日或阿那曲唑1mg/日）；戈舍瑞林3.6mg/28天。主要研究终点为PFS。

结果

177例患者接受TAM （瑞博西尼vs安慰剂：87例 vs 90例），495例患者服用NSAI （瑞博西尼vs安慰剂：248例 vs 247例）。随访截止至2017年8月20日，TAM亚组中两组分别有49% 和31%的患者在继续接受治疗，而在NSAI亚组中两组分别有53% 和38%的患者在继续接受治疗。导致治疗终止的最常见原因是疾病进展（TAM 39% vs 54%；NSAI 35% vs 51%）。在TAM亚组中与安慰剂相比，接受瑞博西尼治疗的患者PFS延长（22.1个月 vs 11.0个月 HR 0.585; 95% CI 0.387-0.884），在NSAI亚组中具有相似的结果（27.5个月 vs 13.8个月 HR 0.569; 95% CI 0.436-0.743）。最常见的3级不良反应（瑞博西尼 vs 安慰剂）是中性粒细胞减少症（TAM 39% vs 2%；NSAI 55% vs 3%）、白细胞减少症（TAM 8% vs 1%；NSAI15% vs 1%）、GGT升高（TAM 6% vs 3%；NSAI <1% vs 4%）、ALT升高（TAM7% vs 2%；NSAI 5% vs 1%）和高血压病（TAM 6% vs 2%；NSAI 2% vs 3%）。唯一发生的4级不良反应是中性粒细胞减少症（TAM 9% vs 1%；NSAI 10% vs<1%）。QTcF间隔时间较基线水平增加超过60ms（瑞博西尼vs安慰剂；TAM 16% vs7%；NSAI 7% vs 0%）和新发QTcF超过480 ms（TAM 11% vs 1%; NSAI 5% vs 1%）更常见于TEM组，但未见临床症状或心律失常。

结论

与安慰剂相比，瑞博西尼+TAM/NSAI+戈舍瑞林可使绝经前激素受体阳性、HER-2阴性的晚期乳腺癌患者获得持续临床获益。瑞博西尼+内分泌治疗的耐受性较好，不良反应可控，而QTcF间隔时间延长常见于TAM。

研究二（摘要号：331P）

瑞博西尼+氟维司群治疗晚期乳腺癌：来自MONALEESA-3研究的PFS亚组分析和肿瘤反应分析

背景

既往Ⅲ期临床研究（MONALEESA-3研究）显示与安慰剂+氟维司群相比，瑞博西尼+氟维司群可延长绝经后HR+、HER2-晚期乳腺癌患者的无进展生存期。PFS获益人群包括接受过一线、二线或早期复发转移进行解救治疗的乳腺癌患者。本文主要揭示MONALEESA-3研究中其它方面的有效率及疼痛相关的结果。

方法

既往接受过内分泌治疗的绝经后晚期乳腺癌患者，分为瑞博西尼+氟维司群组（n=484）和安慰剂+氟维司群组（n=242）。主要研究终点为PFS，次要研究终点为总体有效率（ORR）和生活质量（HRQoL）。

结果

随访截止至2017年11月03日，研究显示在接受过二线或早期复发转移的患者中，瑞博西尼较安慰剂的PFS延长。155例（41%）瑞博西尼组基线时存在病灶的患者可达到部分或完全缓解，而52例（29%）对照组基线时存在病灶的患者达到部分或完全缓解（P=0.003）。瑞博西尼组和安慰组6个月的总体有效率分别为27% (95%CI 22.7–31.0)和16% (95%CI 12.0–21.6)。依据RECIST标准，在第8周时瑞博西尼组484例患者中的232例 (48%)和安慰剂组242例患者中的92例(38%) 可观测到病灶缩小（P=0.006）。在第3周期的第1天，依据EORTC QLQ-C30疼痛评分量表，两组患者的疼痛缓解率相似。

结论

在接受过二线或早期复发转移的患者中瑞博西尼+氟维司群可延长患者的PFS。在总体人群中，与安慰剂+氟维司群相比，瑞博西尼+氟维司群具有早期缩瘤及高反应率的特点，这一结果与其他瑞博西尼相关研究相似。两组患者的疼痛缓解率相似，而加入瑞博西尼对改善HRQoL具有积极的影响。

点评

郑振东

医学博士、研究生导师、教授

沈阳军区总医院肿瘤科主任，中国医科大学、大连医科大学、沈阳药科大学、锦州医科大学硕士研究生导师。从事恶性肿瘤综合治疗的临床及科研工作近20年，擅长乳腺、呼吸系统、消化系统、泌尿生殖系统等部位常见及各种罕见恶性肿瘤的科普宣教、预防、诊断及综合治疗。常年致力于各种实体肿瘤的精准诊疗和临床转化研究，擅长乳腺、呼吸道、胃肠道等恶性肿瘤的预防、诊断及治疗。主持科研立项9项，共计70余万元；获得省部级以上科研奖励10项，发表中文核心期刊近50篇，SCI收录 20篇，总影响因子42.79分；担任辽宁省细胞生物学学会肿瘤精准治疗与大数据管理分会主任委员、辽宁省抗癌协会肿瘤标志专业委员会副主任委员、辽宁省自然科学基金项目评审专家等40余项学术兼职。

自1896年Beatson教授应用卵巢切除方法治疗晚期乳腺癌开始，乳腺癌内分泌治疗已有超过百年的历史。20世纪末他莫昔芬、阿那曲唑、依西美坦等口服内分泌治疗药物的不断涌现显著提高了激素受体阳性乳腺癌患者的生存期和生活质量，同时这些药物也相继成为乳腺癌内分泌治疗的基石。近10余年，随着人类基因组计划的完成，分子靶向治疗已成为肿瘤诊治的风向标。针对激素受体阳性的乳腺癌，内分泌治疗联合分子靶向治疗是目前研究的热点和讨论的聚焦点。瑞博西尼（Ribociclib）作为一种高度选择性的CDK4/6抑制剂，通过抑制CDK4/6与细胞周期素D（cyclinD）结合，进而影响CyclinD-CDK4/6-INK4-Rb通路的信号传导，使得肿瘤细胞增殖受限而达到控制肿瘤的目的。2016年10月，美国FDA授予该药用于HR+、HER2-乳腺癌一线治疗的优先审评地位，并2017年3月13日正式批准该药上市。上述两项在2018ESMO年会上报道的瑞博西尼相关研究均取得了理想的试验结果。研究一（摘要号330P）显示瑞博西尼+TAM/NSAI+戈舍瑞林方案是绝经前HR+、HER-2-的晚期乳腺癌患者的不错选择，而研究二（摘要号331P）证实了瑞博西尼+氟维司群可显著延长特定人群的PFS，同时对改善HRQoL具有积极的影响。综上所述，在传统内分泌治疗基础上联合新型分子靶向治疗药物可为激素受体阳性乳腺癌带来更长的生存期和更好的生活质量。