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奥拉帕利深度探索，引领mCRPC患者精准治疗的新时代——来自2018ESMO会议前方报道

2018年10月23日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

前列腺癌是全球男性发病率排名第二，死亡率排名第五的恶性肿瘤。前列腺癌自然病程比较长，发展缓慢。患者早期无明显症状，若能及时诊断及治疗，其5年生存率可达90%以上。但是，晚期转移性前列腺癌的5年生存率非常底，仅为10%-15%。

众所周知，细胞基因损伤主要采用单链修复和双链修复机制，两种机制互相补充，共同维护基因的完整性。DAN双链修复是DNA损伤修复基因（DRG）的重要功能，当DRG突变，双链修复能力降低，导致基因突变能力增加，参与多种肿瘤的发生发展。2015年发表在cell杂志上的研究证实，23%的转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）患者中的肿瘤组织存在DRG突变。当DRG异常时，细胞主要依赖DNA单链修复机制进行基因的修复。多聚（ADP-核糖）聚合酶（PARP）是DNA单链修复的重要功能蛋白，采用PARP蛋白的抑制剂（如olaparib，奥拉帕利）阻断DNA单链修复后，对于存在DRG异常的细胞，其单链修复和双链修复同时无法执行功能，从而导致细胞在DNA合成时在碱基错误区域停止，细胞DNA无法正常复制，引起细胞死亡，称为“合成致死”

临床前的研究数据表明，奥拉帕利和雄激素合成抑制剂阿比特龙之间存在协同作用。在2018年ASCO年会上公布了重磅的研究study8的研究结果，该项II期临床研究的主要终点是分析患者的无进展生存期，结果表明：在维持去势治疗的前提下，无论HRR相关基因的突变状态如何，在阿比特龙的基础上加用奥拉帕利可显著延长先前接受过多西他赛化疗的mCRPC患者的无进展生存期为13.8个月。该研究入选“Best of ASCO presention”，并同步在线发表在《Lancet oncology》杂志上。

该研究的一项次要终点是分析HRR突变的状态和患者生存状态之间的关系。但是，这种关系受到mCRPC患者肿瘤组织采集量低和检测高失败率的挑战。基于以上的原因，该研究生物标志物的分析主要集中在mCRPC的患者肿瘤组织不可取或突变不显著的时候，是否可以采用血浆循环肿瘤细胞（ctDNA）检测HRR突变状态？2018年ESMO年会报道了：奥拉帕利联合阿比特龙在转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）II期试验中多模式检测同源重组修复基因突变（HRRm）的可行性的结果。

142例入组的患者，通过多模式检测，共有136例患者取得了突变状态的结果。而之前采用肿瘤组织分析，只获得了8个患者的突变状态的数据，1个体细胞突变，7个胚系突变。剩余的127名患者突变状态的数据是通过血浆ctDNA的分析获得的，成功率达到93%（127/136）。肿瘤突变的可信度可达到到79％（100/127）。对于有肿瘤组织突变数据的患者，血浆ctDNA的检测结果与其具有高度的一致性。该研究结果表明，mCRPC的患者分析HRRm的状态时，进行全面，灵敏的血浆ctDNA测序是可行的，并且成功率很高。对于肿瘤组织取材困难，胚系突变不明显的患者，血浆ctDNA的检测具体非常重要的价值。

另外，晚期前列腺癌（PC）患者接受多西紫杉醇化疗后，疗效的持久性并不常见。大多数患者在化疗后6个月内最终会出现疾病进展。mCRPC患者的最佳二线疗法目前尚未确定，并且有多种的治疗方式可供选择。对于非小细胞肺癌或卵巢癌的患者，化疗后的维持治疗已成为改善总体生存（OS）的标准治疗方法。最近的研究表明，对于有体细胞或胚系突变的患者，PARP抑制剂可以提高mCRPC患者的应答，并且可以延长患者的PFS。此次ESMO年会同时报道了对于多西他赛化疗后达到部分缓解或疾病稳定的mCRPC患者，奥拉帕利维持治疗的II期试验设计，该研究将会在西班牙的8个医疗中心入组150例患者，目前该研究入组工作已经启动，期待未来研究结果的发布。