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【2018 ESMO】北京大学肿瘤医院沈琳教授团队:探索JS001治疗晚期内分泌肿瘤

2018年10月23日
整理:肿瘤资讯
来源:肿瘤资讯

当地时间2018 年10 月19-22日,2018 年欧洲肿瘤内科学会(ESMO)年会在德国慕尼黑 (Munich)举行,ESMO年会是欧洲最负盛名和最有影响力的肿瘤学会议,在世界上享有盛誉。本届ESMO年会的主题是“Securing access to optimal cancer care”。在本次ESMO大会上,中国自主创新研发药物在世界舞台发声。其中,国内君实生物研发的PD-1抑制剂JS001是国内企业中首个获得国家临床试验批件的抗PD-1单克隆抗体,是具有先锋意义的国内研发PD-1产品。在本次ESMO大会上,北京大学肿瘤医院沈琳教授牵头进行的JS001治疗晚期神经内分泌肿瘤的疗效和安全性的研究,由北京大学肿瘤医院沈琳教授团队的张盼盼博士进行现场汇报。

JS001治疗晚期神经内分泌肿瘤的疗效和安全性

当地时间10月22日14:45-16:15,由北京大学肿瘤医院张盼盼博士在ESMO大会发言,向来自各国的肿瘤专家汇报JS001治疗晚期神经内分泌肿瘤的疗效和安全性的研究结果。

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现场汇报:北京大学肿瘤医院 张盼盼博士

背景

神经内分泌肿瘤(NENs)是一类高度异质性的肿瘤,目前对于复发或转移性神经内分泌肿瘤的治疗选择非常有限。G1/G2级进展较慢的NETs,可先选择生长抑素类似物,后给予小分子TKI如依维莫司或舒尼替尼治疗,但ORR较低。目前对于晚期NEC,一线治疗为铂类为基础的化疗,但二线治疗尚未确立。因此,对于这类患者的二线治疗仍是目前未被满足的需求。PD-1免疫检查点通路介导了局部的免疫逃逸,在许多肿瘤中,PD-1通路的上调可以抑制抗肿瘤免疫反应。JS001(Toripalimab)是一个全长人源化的单克隆抗体,可以抑制PD-1和PD-L1/2的结合。JS001目前已经有19个临床研究正在进展,其中用于转移性黑色素瘤二线治疗的研究数据已经递交CFDA审批。在经治实体瘤的I期研究中,JS001单药在多个瘤种中显示出较好的疗效,包括黑色素瘤、食管癌、鼻咽癌和胃癌,ORR为20%左右。

方法

这是一项非随机、开放的IB期研究,入组了晚期非功能性神经内分泌肿瘤,要求患者既往接受过标准治疗失败,Ki67≥10%,有可测量病灶。患者接受JS001 3mg/kg,q2w治疗,连续用药,28天为1个治疗周期,直至疾病进展、不可耐受的毒性或患者要求出组。主要终点为ORR和安全性;次要终点包括DOR、PFS和OS。

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图1. 研究设计

结果

1. 患者的临床特征

本次分析的截止日期为2018年7月。2017年4月至2018年7月,研究共入组35例患者,其中分化好的神经内分泌瘤(WD-NET)7例(G2,4例;G3,3例);分化差的神经内分泌癌(PD-NEC)28例(LCNEC 9例;SCNEC 14例;MANEC 3例;未知型 2例)。30例患者进行了PD-L1表达检测:NET检测的7例患者中3例阳性;NEC检测的23例患者中7例阳性。16例患者进行了MSI检测:NET检测的3例患者中1例为MSI-H;NEC检测的13例患者中2例为MSI-H。进一步根据原发肿瘤部位进行分析:起源于结直肠8例、胃5例、十二指肠4例、食管2例、肺1例、其他或未知6例。总体人群的中位年龄为59岁,男性占62.9%,80%的患者合并肝转移、既往接受过一线、二线或三线及以上治疗的患者分别为60%、20%和20%。 

2.临床缓解率

入组的35例患者定义为全分析集,采用RECIST标准评价,ORR为20%,DCR为31.4%;采用irRECIST标准评价的结果与之相似,ORR和DCR分别为25.7%和37.1%,患者的ORR和DOR总结见下图。

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图2. 临床缓解率

3. ITT人群的PFS和OS分析

随访截止日期为2018年9月,患者的mPFS为2.5个月(95%CI:2.1-2.9),mOS为11.7个月(95%CI:9.7-13.7)。至最后随访日期,35例患者中,4例(11.4%)仍在接受治疗。

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图3:ITT人群的PFS和OS分析 

4. 经典病例展示

在大会现场,张教授还展示了4例患者的治疗疗效:1例胰腺NET(G2)合并肝转移的患者,ki67+10%,PD-L1+80%,接受JS001治疗后取得PR,PFS为12.8个月;1例胃NEC患者合并肝和淋巴结转移,Ki67+70%,PD-L1+3%,接受JS001治疗后,靶病灶提及缩小,但出现新发病灶;1例乳腺SC-NEC患者合并肺、肝和腋窝淋巴结转移,Ki67+50%,PD-L1阴性,接受JS001治疗后,肺、肝和腋窝淋巴结病灶均缩小;1例胰腺SC-NEC患者合并肝转移,ki67+80%,MSS型,PD-L1阴性,接受JS001治疗后病灶增大。

图4. 经典病理展示

5. 安全性分析

JS001的总体安全性较好,多数不良事件(AE)为1-2级,可管理;3-4级AE发生率较低。常见的非免疫相关的AE包括ALT升高、AST升高等,常见的免疫相关AE为甲状腺功能减低、肌酸激酶升高等。没有患者因为AE出现剂量中断或减量。

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图5. 安全性分析 

结论

JS001单药用于经治晚期NENs患者(ki67>=10%)显示初有临床意义的抗肿瘤疗效,且安全性可管理,与目前已经上市的其他PD-1/L单抗用于多种实体瘤的疗效相当。NENs的起源部位是决定JS001疗效的重要因素。PD-L1阳性的患者从JS001治疗中可能获益更多,在这类患者中的疗效和缓解时间有待进一步验证。在NENs中,PD-L1表达是预测标志物,但目前仍存在缺陷,如PD-L1最佳cut-off值以及肿瘤广泛的异质性,其他有潜力的标志物包括MSI-H和TMB。

Kjell Oberg 教授现场点评

来自瑞典乌普萨拉大学医院的Kjell Oberg 教授对这一研究进行现场点评。

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Kjell Oberg 教授现场点评

Kjell Oberg 教授首先对比了spartalizumab和JS001治疗低分化NEC患者的临床疗效对比,两者似乎相当。Kjell Oberg 教授指出,目前NETs免疫治疗仍面临一些挑战。NETs属于免疫沙漠型肿瘤,患者TIM3+细胞比例较高,基因变异数较少。在JS001研究中观察到PD-L1表达与疗效的关系。后续可以考虑联合溶瘤病毒或PRRT增加NETs的炎症状态,以期提高疗效。还可以考虑采用IFN-Υ-PET来检测免疫反应。 

尽管免疫治疗可以给患者长期生存带来可能,但仅少部分患者对免疫治疗有效,免疫检查点抑制剂发挥作用需要依靠抗肿瘤CD8+T细胞,既往的研究提示,肿瘤组织中T细胞比例较低的肿瘤,对免疫治疗的无响应。相比于肺癌、黑色素瘤等,NETs属于突变符合较低的肿瘤,可以考虑采用腺病毒进行基因修饰,从而选择性的杀伤肿瘤。

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