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【2018 ESMO】北京大学肿瘤医院沈琳教授团队：探索JS001治疗晚期内分泌肿瘤

2018年10月23日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

当地时间2018 年10 月19-22日，2018 年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会在德国慕尼黑（Munich）举行，ESMO年会是欧洲最负盛名和最有影响力的肿瘤学会议，在世界上享有盛誉。本届ESMO年会的主题是“Securing access to optimal cancer care”。在本次ESMO大会上，中国自主创新研发药物在世界舞台发声。其中，国内君实生物研发的PD-1抑制剂JS001是国内企业中首个获得国家临床试验批件的抗PD-1单克隆抗体，是具有先锋意义的国内研发PD-1产品。在本次ESMO大会上，北京大学肿瘤医院沈琳教授牵头进行的JS001治疗晚期神经内分泌肿瘤的疗效和安全性的研究，由北京大学肿瘤医院沈琳教授团队的张盼盼博士进行现场汇报。

JS001治疗晚期神经内分泌肿瘤的疗效和安全性

当地时间10月22日14:45-16:15，由北京大学肿瘤医院张盼盼博士在ESMO大会发言，向来自各国的肿瘤专家汇报JS001治疗晚期神经内分泌肿瘤的疗效和安全性的研究结果。

现场汇报：北京大学肿瘤医院张盼盼博士

背景

神经内分泌肿瘤（NENs）是一类高度异质性的肿瘤，目前对于复发或转移性神经内分泌肿瘤的治疗选择非常有限。G1/G2级进展较慢的NETs，可先选择生长抑素类似物，后给予小分子TKI如依维莫司或舒尼替尼治疗，但ORR较低。目前对于晚期NEC，一线治疗为铂类为基础的化疗，但二线治疗尚未确立。因此，对于这类患者的二线治疗仍是目前未被满足的需求。PD-1免疫检查点通路介导了局部的免疫逃逸，在许多肿瘤中，PD-1通路的上调可以抑制抗肿瘤免疫反应。JS001（Toripalimab）是一个全长人源化的单克隆抗体，可以抑制PD-1和PD-L1/2的结合。JS001目前已经有19个临床研究正在进展，其中用于转移性黑色素瘤二线治疗的研究数据已经递交CFDA审批。在经治实体瘤的I期研究中，JS001单药在多个瘤种中显示出较好的疗效，包括黑色素瘤、食管癌、鼻咽癌和胃癌，ORR为20%左右。

方法

这是一项非随机、开放的IB期研究，入组了晚期非功能性神经内分泌肿瘤，要求患者既往接受过标准治疗失败，Ki67≥10%，有可测量病灶。患者接受JS001 3mg/kg，q2w治疗，连续用药，28天为1个治疗周期，直至疾病进展、不可耐受的毒性或患者要求出组。主要终点为ORR和安全性；次要终点包括DOR、PFS和OS。

图1. 研究设计

结果

1. 患者的临床特征

本次分析的截止日期为2018年7月。2017年4月至2018年7月，研究共入组35例患者，其中分化好的神经内分泌瘤（WD-NET）7例（G2，4例；G3，3例）；分化差的神经内分泌癌（PD-NEC）28例（LCNEC 9例；SCNEC 14例；MANEC 3例；未知型 2例）。30例患者进行了PD-L1表达检测：NET检测的7例患者中3例阳性；NEC检测的23例患者中7例阳性。16例患者进行了MSI检测：NET检测的3例患者中1例为MSI-H；NEC检测的13例患者中2例为MSI-H。进一步根据原发肿瘤部位进行分析：起源于结直肠8例、胃5例、十二指肠4例、食管2例、肺1例、其他或未知6例。总体人群的中位年龄为59岁，男性占62.9%，80%的患者合并肝转移、既往接受过一线、二线或三线及以上治疗的患者分别为60%、20%和20%。

2．临床缓解率

入组的35例患者定义为全分析集，采用RECIST标准评价，ORR为20%，DCR为31.4%；采用irRECIST标准评价的结果与之相似，ORR和DCR分别为25.7%和37.1%，患者的ORR和DOR总结见下图。

图2. 临床缓解率

3. ITT人群的PFS和OS分析

随访截止日期为2018年9月，患者的mPFS为2.5个月（95%CI：2.1-2.9），mOS为11.7个月（95%CI：9.7-13.7）。至最后随访日期，35例患者中，4例（11.4%）仍在接受治疗。

图3：ITT人群的PFS和OS分析

4. 经典病例展示

在大会现场，张教授还展示了4例患者的治疗疗效：1例胰腺NET（G2）合并肝转移的患者，ki67+10%，PD-L1+80%，接受JS001治疗后取得PR，PFS为12.8个月；1例胃NEC患者合并肝和淋巴结转移，Ki67+70%，PD-L1+3%，接受JS001治疗后，靶病灶提及缩小，但出现新发病灶；1例乳腺SC-NEC患者合并肺、肝和腋窝淋巴结转移，Ki67+50%，PD-L1阴性，接受JS001治疗后，肺、肝和腋窝淋巴结病灶均缩小；1例胰腺SC-NEC患者合并肝转移，ki67+80%，MSS型，PD-L1阴性，接受JS001治疗后病灶增大。

图4. 经典病理展示

5. 安全性分析

JS001的总体安全性较好，多数不良事件（AE）为1-2级，可管理；3-4级AE发生率较低。常见的非免疫相关的AE包括ALT升高、AST升高等，常见的免疫相关AE为甲状腺功能减低、肌酸激酶升高等。没有患者因为AE出现剂量中断或减量。

图5. 安全性分析

结论

JS001单药用于经治晚期NENs患者（ki67>=10%）显示初有临床意义的抗肿瘤疗效，且安全性可管理，与目前已经上市的其他PD-1/L单抗用于多种实体瘤的疗效相当。NENs的起源部位是决定JS001疗效的重要因素。PD-L1阳性的患者从JS001治疗中可能获益更多，在这类患者中的疗效和缓解时间有待进一步验证。在NENs中，PD-L1表达是预测标志物，但目前仍存在缺陷，如PD-L1最佳cut-off值以及肿瘤广泛的异质性，其他有潜力的标志物包括MSI-H和TMB。

Kjell Oberg 教授现场点评

来自瑞典乌普萨拉大学医院的Kjell Oberg 教授对这一研究进行现场点评。

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Kjell Oberg 教授现场点评

Kjell Oberg 教授首先对比了spartalizumab和JS001治疗低分化NEC患者的临床疗效对比，两者似乎相当。Kjell Oberg 教授指出，目前NETs免疫治疗仍面临一些挑战。NETs属于免疫沙漠型肿瘤，患者TIM3+细胞比例较高，基因变异数较少。在JS001研究中观察到PD-L1表达与疗效的关系。后续可以考虑联合溶瘤病毒或PRRT增加NETs的炎症状态，以期提高疗效。还可以考虑采用IFN-Υ-PET来检测免疫反应。

尽管免疫治疗可以给患者长期生存带来可能，但仅少部分患者对免疫治疗有效，免疫检查点抑制剂发挥作用需要依靠抗肿瘤CD8+T细胞，既往的研究提示，肿瘤组织中T细胞比例较低的肿瘤，对免疫治疗的无响应。相比于肺癌、黑色素瘤等，NETs属于突变符合较低的肿瘤，可以考虑采用腺病毒进行基因修饰，从而选择性的杀伤肿瘤。