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【2018 ESMO】肝癌转化研究报道解读与点评（三）

2018年10月23日

点评：郑振东沈阳军区总医院肿瘤科
翻译：张跃

来源：肿瘤资讯

2018年欧洲肿瘤医学协会会议（ESMO）在德国-慕尼黑盛大举行。ESMO会议作为欧洲肿瘤学专业最具影响力的年度会议，一直致力于推进肿瘤医学专业的发展，以多学科的方法来促进癌症的治疗和护理。本人一直致力于肝癌肿瘤标志物的临床转化研究，有幸参与今年的ESMO盛会，在会场进行交流学习的同时，就肝癌外泌体相关分子机制研究进行了更为深入的学习。现对相关报道进行解读与点评，与广大医务工作者和肿瘤科研工作者分享本次盛会的成果。

张跃

硕士研究生

锦州医科大学肿瘤专业硕士研究生；主要研究方向为药物治疗在临床抗肿瘤中的疗效分析以及耐药机制研究；以第一作者发表中文期刊论文1篇；导师：沈阳军区总医院郑振东主任。

19P: 外泌体microRNA-32-5p 通过Pl3K/AKT途径诱导肝细胞癌的多药耐药

背景

多药耐药是影响肝细胞癌（HCC）治疗疗效的主要方式。通过生物信息学预测及经典的分子生物学实验方法，我们发现miR-32-5p上调与包括肝癌在内的多种肿瘤的发生有关。外泌体是胞外囊泡（EV）中内容物最为丰富的一种纳米级囊泡，其内包含了多种RNA（特别是miRNA），蛋白质和其他生物活性分子。最近，有证据表明，化疗耐药细胞可通过其产生的外泌体将miRNA及细胞恶性表型有效地传递给对药物相对敏感的肿瘤细胞。本研究的目的是找出外泌体中miR-32-5p在诱导多药耐药中的作用以及可能的潜在机制。

方法

通过实时荧光定量PCR检测miR-32-5p和PTEN在化疗耐药细胞及化疗敏感细胞系中外泌体中的差异表达，进而检测其在HCC及癌旁肝组织中的表达情况。实验结果证实抑癌基因PTEN是miR-32-5p的作用靶点。通过超速离心和纳米分析仪获取及验证外泌体。通过功能增损实验、拯救实验（外泌体生物发生抑制）和裸鼠荷瘤模型的构建来确定miR-32-5p、PTEN以及外泌体内miR-32-5p在体内外诱导多药耐药的潜在机制。

结果

在多药耐药的肝癌细胞系Bel/5-FU以及Bel/5-FU衍生的外泌体中miR-32-5p的表达明显上调。在肝癌细胞系和肝癌患者样本中证实miR-32-5p和PTEN之间呈负相关;此外，miR-32-5p的高表达和PTEN的低表达与肝癌患者的不良预后呈正相关。体外和体内实验均表明，外泌体miR-32-5p通过激活Pl3K / Akt途径靶向作用于抑癌基因PTEN，促进上皮间质转化（EMT）和血管生成从而导致多药耐药。

结论

该研究表明，多药耐药细胞Bel / 5-FU通过外泌体向敏感细胞Bel7402递送miR-32-5p，并通过激活PI3K / Akt通路调节血管生成和EMT以进一步诱导肝癌细胞发生多药耐药。

点评

郑振东

医学博士、研究生导师、教授

沈阳军区总医院肿瘤科主任，中国医科大学、大连医科大学、沈阳药科大学、锦州医科大学硕士研究生导师。从事恶性肿瘤综合治疗的临床及科研工作近20年，擅长乳腺、呼吸系统、消化系统、泌尿生殖系统等部位常见及各种罕见恶性肿瘤的科普宣教、预防、诊断及综合治疗。常年致力于各种实体肿瘤的精准诊疗和临床转化研究，擅长乳腺、呼吸道、胃肠道等恶性肿瘤的预防、诊断及治疗。主持科研立项9项，共计70余万元；获得省部级以上科研奖励10项，发表中文核心期刊近50篇，SCI收录 20篇，总影响因子42.79分；担任辽宁省细胞生物学学会肿瘤精准治疗与大数据管理分会主任委员、辽宁省抗癌协会肿瘤标志专业委员会副主任委员、辽宁省自然科学基金项目评审专家等40余项学术兼职。

晚期肿瘤患者多依靠细胞毒药物全身治疗，秦叔逵等^[1]人对索拉非尼耐药的晚期原发性肝癌的一项临床研究表明，应用含奥沙利铂化疗方案治疗有效率仅为15.4%，虽取得了预期疗效，但也提示较多肝癌患者存在着化疗耐药现象。目前肝细胞癌化疗耐药的机制尚不清楚，对耐药机制的探索迫在眉睫。外泌体作为胞外囊泡中的一种重要类型，是细胞间物质和信息交流的重要工具。本研究^[2]着眼于肝癌外泌体中miR-32-5p的作用及功能，基于体内及体外分子实验研究，对肝细胞癌的多药耐药机制进行了进一步探索。最终实验结果证实多药耐药细胞通过外泌体向药物敏感细胞递送miR-32-5p，进而靶向PTEN，激活PI3K / Akt通路调节血管生成和EMT以诱导肝癌细胞发生多药耐药。本研究为肝癌多药耐药机制的探索提供了新的思路，也为肝癌患者逆转化疗耐药提供了潜在的治疗靶点。

参考文献

[1] 王锋,秦叔逵,华海清, 等.含奥沙利铂化疗方案治疗对索拉非尼耐药的晚期原发性肝癌的临床观察[J].临床肿瘤学杂志,2014,(3):226-230.

[2] Fu X, Liu M, Qu S, et al. Exosomal microRNA-32-5p induces multidrug resistance in hepatocellular carcinoma via the PI3K/Akt pathway. Journal of Experimental & Clinical Cancer Research : CR. 2018;37:52. doi:10.1186/s13046-018-0677-7.