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【2018 ESMO】钟文昭教授点评：第一项评估bTMB作为Atezolizumab预测标志物的前瞻性研究B-F1RST

2018年10月24日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

2018年10月19日当地时间11点50分，备受瞩目的ESMO大会在德国慕尼黑Messe Munich拉开帷幕。ESMO大会是欧洲肿瘤学领域最具影响力和盛名的年度会议，今年ESMO大会的主题是“Securing access to optimal cancer care”。一如既往，免疫治疗仍然是本次大会的焦点。在晚期NSCLC领域中，免疫治疗已经进入了2.0时代，更多的研究开始关注免疫治疗精准化。在当地时间22日，B-F1RST研究结果重磅发布，这是第一项评估bTMB作为Atezolizumab预测标志物的前瞻性研究，具有划时代的意义。【肿瘤资讯】有幸邀请到广东省人民医院的钟文昭教授为我们点评这一研究。

2017 ESMO，回顾性临床研究验证bTMB检测平台，为精准免疫治疗寻找新突破

研究回顾性检测了OAK和POPLAR试验中收集的血浆标本，POPLAR研究和OAK研究分别有211例和583例患者有合格的血浆标本可进行CGP检测，定义为可评估标志物人群（BEP）。以POPLAR研究为训练集，OAK研究为验证集。在POPLAR研究中，分别采用不同的bTMB cutoff值进行分组（bTMB≥10，16，20），最终确定cutoff值为bTMB≥16，并在III期研究OAK中得到验证。这一探索性分析研究证实可采用血浆检测TMB，且bTMB能预测atezolizumab用于NSCLC二线及以上治疗疗效。

2018 ASCO，B-F1RST研究中期数据公布

II期B-F1RST研究是第一个前瞻性评估b-TMB作为atezolizumab一线治疗NSCLC疗效预测标志物的研究。计划入组153例IIIB-IV期NSCLC，在50%患者完成入组6个月后进行第一次中期分析， bTMB的cut-off值为16。中期分析时BEP 58例。对比高bTMB（n=11）和低bTMB组（n=47）患者的ORR，存在显著差异（36.4% vs 6.4%），两组的PFS差异虽无统计学意义，但mPFS数值上差异明显（9.5 vs 2.8个月）。

2018年8月，Nature Medicine重磅发布bTMB验证性研究

今年8月，在Nature Medicine杂志上发布了 bTMB的验证性研究结果。研究首先评估了bTMB能否可靠的反映肿瘤组织的突变负荷。研究者对POPLAR和OAK研究中有足够组织标本的患者进行tTMB检测，并与治疗前血浆标本检测的bTMB值进行对比。结果显示，来源于同一个患者的tTMB（组织）和bTMB（血浆）呈显著正相关（rs=0.64；95%CI：0.56-0.71），阳性一致率（PPA）为64%，阴性一致率（NPA）为88%。

接下来，为证实bTMB平台的有效性，研究者还选择了临床样本和细胞系，同时使用bTMB平台和FACT（FoundationMedicine已经做过验证的一款血检NGS平台）检测。以FACT作为金标准，结果显示，阳性一致率（PPA，bTMB/FACT阳性）为93.4%，假阴性来源于0.5%到1.1%的低频变异；阳性预测值（PPV，FACT阳性/bTMB阳性）为93.5%，假阳性来源于0.76、0.82、1.56%，位于单碱基串联重复区域。进一步检测等位基因突变频率（VAFs），对比两个平台的一致性，结果显示两者一致性很高R²= 0.998；仅当VAF较低时，一致性相对降低（R²=0.6783）。

最后，研究以POPLAR研究为训练集，探寻bTMB作为预测标志物的最佳cut-off值，确定以bTMB≥16作为cut-off值，并在III期研究OAK中得到验证，bTMB≥16可以预测atezolizumab用于二线或以上晚期NSCLC治疗的疗效。这一研究首次证实bTMB可准确重复测量，并且与免疫检查点抑制剂的疗效相关。研究结果在Nature Medicine杂志发布，也足见研究的严谨性、科学性和重要的临床转化意义。

2018 ESMO，B-F1RST研究作为LBA在2018 ESMO大会重磅发布

在本次ESMO大会上，B-F1RST研究的初步结果作为LBA在大会上重磅发布。B-F1RST研究共入组152例患者，其中119例患者有足够的ctDNA可以进行生物标志物研究，定义为可BEP。采用既定的bTMB cut-off值（高≥ 16; 低< 16）将患者进行分组，评估bTMB对疗效的预测作用。主要研究终点为ORR和PFS。

119例BEP人群中，bTMB高（≥16）和bTMB低（<16）患者分别为28例和91例。对比高bTMB组和低bTMB组患者的ORR，差异显著，分别为28.6% vs 4.4%，P=0.0002；PFS对比观察到高bTMB组有PFS更优的趋势，mPFS分别为4.6 vs 3.7个月，HR = 0.66 (90% CI: 0.42 – 1.02; p = 0.12)，见下图。

图. 高bTMB组和低bTMB组患者的ORR和PFS对比

表. 采用不同的bTMB cutoff值进行分组，对比两组PFS（BEP，n=119）

进一步对比高bTMB组和低bTMB组患者的OS，观察到高bTMB组有OS更优的趋势，mOS分别为NE vs 13.1个月，HR = 0.77 (90% CI: 0.41 – 1.43; p = 0.48)。安全性分析显示，13%的患者出现治疗相关的严重不良事件（AEs），20%的患者出现治疗相关的3-4级AE，15%的患者因为AE需要中止治疗。

小结：B-F1RST研究是第一项前瞻性评估bTMB作为atezolizumab疗效预测标志物的研究。与中期分析结果一致，以既定的bTMB≥16作为cut-off值，高bTMB组的ORR显著更高、PFS和OS在数值上也观察到更好的趋势。

总结

Foundation Medicine Inc.(FMI)与同为罗氏集团旗下的基因泰克联合开发了的基于外周血检测TMB的方法（bTMB），经过了科学严谨的验证性研究证实其可以准确检测TMB，同时，在大样本量的临床试验患者中回顾性证实了bTMB的临床应用前景。本次ESMO大会上公布的B-F1RST研究结果，更是前瞻性的证实了bTMB作为atezolizumab疗效预测标志物的应用前景。这些结果也进一步支持了正在进行的III期研究BFAST以bTMB作为标志物来筛选入组人群。

专家点评

钟文昭

教授

广东省肺癌研究所副所长
主任医师，博士生导师
中国临床肿瘤学会青委副主委，肺癌组长
中华医学会-肿瘤早诊早治副组长
J Thorac Oncol(IF 10.3)associate editor
国家自然科学基金评委
2016年中国医师协会胸外科菁英手术技艺大赛中国第一名
Guangdong Lung Cancer Institute, Guangdong General Hospital & Guangdong Academy of Medical Sciences

一如既往，免疫治疗仍然是本次ESMO大会上的焦点。免疫治疗的到来，引领了晚期NSCLC治疗的重要变革，站在新的历史起点，如何优化免疫治疗的疗效是当下的重要研究课题。

TMB是目前免疫治疗公认的疗效预测标志物之一，既往，计算TMB需要进行全外显子组检测，耗时费力。近年来，一些研究发现多基因大Panel可以可靠的检测TMB。其中，FoundationOne assay靶向肿瘤编码区的315个基因，不仅可以全面检测患者潜在的治疗靶点，同时在10万例肿瘤样本中进行验证，可以同时准确提供TMB信息，为探寻免疫治疗优势人群提供重要参考。此外，为克服组织检测的局限性，FMI进一步开发了bTMB检测平台，并证实采用血浆可以准确和重复检测TMB。自2017年ESMO大会上至今，bTMB的研究成果不断，频频亮相于各类大会。

2017年ESMO大会上，研究者报道了POPLAR和OAK研究的探索性分析，显示采用CGP检测患者血浆肿瘤突变负荷（b-TMB）与atezolizumab疗效显著相关。2018年ASCO大会，进一步在B-F1RST研究中前瞻性验证了b-TMB作为atezolizumab一线治疗NSCLC的疗效预测标志物的意义，研究的初步结果显示出b-TMB预测免疫治疗疗效的潜力，但仍需后续更大样本量患者的进一步验证。今年8月，bTMB检测TMB的首个验证性文章在Nature Medicine杂志发表，证实了b-TMB是经过严格验证的TMB检测平台。在本次的ESMO大会上，进一步更新了ASCO大会的结果，报道了B-F1RST研究中总体人群的初步结果。b-TMB是一个相对无创的检测，可以实现动态监测，这是一个非常具有有前景的研究方向，值得更多探索。期待未来bTMB能使得精准免疫治疗落地实践。

参考文献

1. Blood-based biomarkers for cancer immunotherapy: Tumor mutational burden in blood (bTMB) is associated with improved atezolizumab (atezo) efficacy in 2L+ NSCLC (POPLAR and OAK). 2017 ESMO, abstract 1295O.

2. Prospective clinical evaluation of blood-based tumor mutational burden (bTMB) as a predictive biomarker for atezolizumab (atezo) in 1L non-small cell lung cancer (NSCLC): Interim B-F1RST results. 2018 ASCO, Abs 12001.

3. Blood-based tumor mutational burden as a predictor of clinical benefit in non-small-cell lung cancer patients treated with atezolizumab. Nature Medicine 2018.

4. Primary efficacy results from B-F1RST, a prospective phase II trial evaluating blood-based tumour mutational burden (bTMB) as a predictive biomarker for atezolizumab (atezo) in 1L non-small cell lung cancer (NSCLC). 2018 ESMO, LBA55.