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ALTTO试验结果会改变曲妥珠单抗在HER2阳性早期乳腺癌的地位吗？

2016年02月24日

研究背景

人表皮生长因子受体-2（HER2）原癌基因所编码的受体样跨膜蛋白，在25%-30%的原发性乳腺癌患者中过度表达。研究表明，相比无过度表达HER2的患者，HER2过度表达患者的无病生存期（DFS）较短。曲妥珠单抗（T）是一种重组DNA衍生的人源化单克隆抗体，选择性地作用于人表皮生长因子受体-2(HER2)的细胞外部位，从而阻断癌细胞的生长。在2005年，T辅助化疗使用，使HER2阳性早期乳腺癌的复发风险相比化疗单用减少50%。

拉帕替尼（L）是一种小分子的口服抗HER2和抗HER1的酪氨酸激酶抑制剂，在临床前实验中显示出与T不同的作用，可使信号网络的抑制作用更强，还可阻断截短的HER2受体的信号通路。

已有研究显示，L可能能够对乳腺癌干细胞有所抑制，与T没有交叉耐药，对脑转移有中等强度的抑制作用，并且显示出较低的心脏毒性，这些优点使L成为辅助化疗的理想药物。L和T联合使用在新辅助化疗研究中已取得阳性结果，可显著改善临床疗效，增加完全反应率。但是L和T联合使用作为辅助化疗药物的疗效尚不明确。Edith A. Perez教授领导开展了这项L和/或T辅助治疗优化（ALTTO）试验，期许观察到二者联合在辅助化疗用药时的疗效增强。

研究方法

患者：在2007年6月至2011年7月间，共招募入组8381例患者。这些患者均为组织学确定的、完全切除的、侵袭、非转移的HER2阳性乳腺癌患者。

研究设计：这项ALTTO试验是一项跨国、开放、随机的III期临床研究，共分为4个治疗组，每种治疗均持续1年时间。具体分组如下：1. 静脉注射T（首次4mg/kg，然后在化疗期间每周给予2mg/kg一次；或是首次8mg/kg，然后在单独用药时每3周给予6mg/kg一次）；2. 口服L（化疗期间为750mg/天，单用时为1500mg/天）；3. 两种药物序贯用药从T到L（每周静脉注射一次T，共12周；停药6周后，口服L34周，1500mg/天）；4. 两种药物联合使用L+T（T用药与单用组相同，L在化疗期间为750mg/天，在化疗结束时逐渐增加至1000mg/天）。

研究人员在所有化疗结束时给予抗HER2治疗（方案1），或是在蒽环类化疗之后将抗HER2治疗与紫杉烷类联合（方案2）。在实际研究过程中，研究人员还将抗HER2治疗与6个疗程的多西他赛与卡铂联用（方案2B）。

主要研究终点为DFS，即从随机分组至侵袭性乳腺癌在局部、周围或远端复发、对侧侵袭性乳腺癌出现、乳腺癌之外其他恶性肿瘤出现、或是任何原因导致的死亡的时间。治疗的比较采用Cox模型，根据年龄、绝经状态、原发肿瘤体积和肿瘤组织学分级进行分层分析。集中比较L+T组和T组，850例DFS事件可提供80%检验效能以检测风险比0.80（设定α=0.0167）。2011年，第一次中期分析未能表明L相比T的非劣性，将L组关闭，L+T组和从T到L组风险比分析设定为α=0.025。特别注意的不良反应事件包括：肝胆、腹泻、皮疹、发热嗜中性白血球减少症、心脏和肺间质不良事件。

研究结果

安全性：包含L治疗的各组相比T组的不良反应发生率较高。在L+T组中，由于毒性导致的停药次数相比其他组多。最常见的导致L停药或剂量修正的不良反应包括腹泻、嗜中性白血球减少症和皮疹。所有治疗组中的心脏毒性事件发生率均较低。

有效性：随访4.5年分析结果显示，L+T组DFS风险率相比T组降低16%（555例DFS事件；HR=0.84；97.5%CI 0.70-1.02；P=0.048），从T到L组相比T组降低4%（HR=0.96；97.5%CI 0.80-1.15；P=0.61），两组在0.025水平均没有统计学显著性意义。

A，四个治疗组意向治疗人群DFS的Kaplan-Meier分析。B，四个治疗组意向治疗人群OS的Kaplan-Meier分析。

结论

ALTTO试验是目前第一项探索双重抗HER2研究是否能够相比T辅助治疗进一步改善HER2阳性早期乳腺癌患者生存结果的研究。L+T组的DFS事件风险率相比T组减少16%，但是这一作用只是中等强度，在0.025水平没有统计学显著性意义。

ALTTO试验为药物研发积累了经验教训。首先，快速进入对辅助化疗的研究不是没有风险的。在ALTTO启动的2007年，研究人员认为L能够减少CNS复发，有着更好的心脏安全性，并且由于是口服药物能够减少患者和医院的负担，可能是世界范围内一种有良好应用前景的辅助治疗药物。结果在ALTTO研究过程中，发现T在转移性乳腺癌患者中的作用仍然优于L。其次，ALTTO试验进一步阐明早期乳腺癌临床结果已有稳定改善，4年OS率可达95%左右。另外，虽然ALTTO试验得到阴性结果，但是晚期疾病仍然可以从HER2双重阻断中受益。

总之，本项ALTTO试验表明，L+T辅助化疗并未显著改善患者的DFS，其治疗效果仅为中等，且不良反应有所增加，两种抗HER2药物序贯用药相比T单用的非劣性比较也未取得阳性结果，目前，一年期的T辅助治疗仍然是HER2阳性早期乳腺癌辅助治疗的标准方案。

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参考文献

Piccart-Gebhart M, Holmes E, Baselga J, et al. Adjuvant Lapatinib and Trastuzumab for Early Human Epidermal Growth Factor Receptor 2-Positive Breast Cancer: Results From the Randomized Phase III Adjuvant Lapatinib and/or Trastuzumab Treatment Optimization Trial. J Clin Oncol. 2015 Nov 23. pii: JCO621797.

2016年02月25日

小马

漯河市第六人民医院 | 肿瘤科

拉帕替尼和曲妥珠单抗联合应用，应该是疾病连续进展，而其他治疗效果不佳时应用多吧。