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肿瘤免疫治疗获诺贝尔奖，原理就像“大禹治水”？

2018年10月09日

作者：宣传科

来源：上海交通大学医学院附属瑞金医院

人类与肿瘤抗争可上溯于古埃及时代的莎草纸画，千百年来的历程充满了想象力、抗争力和毅力。平心而论，里程碑式的胜利并不多：

19世纪90年代外科手术大进步开创了根治性手术的先河

20世纪初X线的发现推动放射治疗，嗣后的化疗和分子靶向治疗进一步丰富了治癌武器。

2018年10月1日，美国科学家詹姆斯·艾利森与日本科学家本庶佑因在肿瘤免疫领域的原创性发现荣膺诺贝尔生理学或医学奖。

什么是肿瘤免疫疗法？就像是大禹治水呀~

免疫治疗并非新东西，得了病我们总归咎于免疫力差，肿瘤尤甚；这是个常规思路。鉴于此，以往的肿瘤免疫治疗都是做“加法”，即试图努力刺激和增强机体的免疫力，这才有了干扰素、胸腺肽、白介素，甚至冬虫夏草、铁皮石斛等诸多尝试。

而上述两位科学家为翘楚的免疫学家，从全新思路解开了抗肿瘤免疫的另一面，即一辆车不开，并不一定是没有油，而可能是刹车没有松。故无论是艾利森的CTLA-4研究，还是本庶佑的PD-1研究，均从“松刹车“的角度，通过修复免疫细胞难以识别癌细胞的缺陷，解除免疫抑制状态，而使“抗肿瘤免疫的车”重新上路。

这一定程度上体现了东方智慧，即只有从正反两方面考虑问题，才可能更为全面。对付肿瘤这样的洪水猛兽，一味打打杀杀、围追堵截可能是不行的，用大禹治水的智慧，因势利导、顺势而为，兼顾肿瘤打击和宿主免疫，方可能取得更好疗效。

在欢呼阶段性胜利的同时，需要解释3个问题，这可能也是很多人最关心的问题。

所有肿瘤患者都可以用免疫治疗吗？

以PD-1单抗为代表的肿瘤免疫检查点抑制治疗，尚未是普适性药物，需要有相关检测做指导。

如2017年美国FDA批准了一个PD-1单抗产品用于治疗微卫星不稳定的实体瘤，这一决定体现了两个指导方向，一个是“异病同治”的模式，即只要携带“微卫星不稳定”这一标签的晚期实体肿瘤，不论肿瘤部位，均可能从该药物中获益；二是强调了“检测”的重要性；鉴于免疫系统和基因突变间错综复杂的关系，目前只是取得阶段性成果。与肿瘤博弈，最好事先了解其脾性，才有可能选用最契合之药物治疗；而并非“千人一方，众生普度”。

如何进一步通过识别标签，富集潜在获益的患者，仍需深入研究。

免疫治疗的毒性比化疗的低？

诸多抗肿瘤药物，均有其双刃剑的特征，在临床获益的同时，也不可避免地会有不良反应；这反映了“矫枉过正”的代价。

化疗的作用原理在于杀灭增殖活跃细胞，而增殖活跃细胞除肿瘤细胞外，还包括骨髓细胞、毛囊和胃肠道上皮，故化疗常见不良反应有骨髓抑制、脱发和恶心呕吐等。

免疫治疗亦然，免疫激活过度可能导致免疫性肺炎、免疫性肝炎、免疫性心肌炎等，严重时有致命风险。

不能“只见贼吃肉，不见贼挨打”，治疗前全面评估、治疗期间密切观察、出现问题及时处理，方可能进一步降低不良反应的危害。

免疫治疗是终生的吗？

免疫检查点治疗一定程度上是“慢热型”的药，即起效时间一般在2月甚至数月后，一旦起效则可能会持续较长时间的疗效稳定。在起效后的维持治疗策略和模式方面，目前仍在探索中。

晚期肿瘤的维持治疗，也是瑞金医院肿瘤科的研究方向。瑞金医院肿瘤科始终倡导以“目标导向、分子标志物导向、生物学导向”指导临床决策的学术思想。

对抗晚期肿瘤，也许谁都制服不了谁，但不让它咆哮发作，点住它的穴道，让它蛰伏，还是有可为的。黄帝内经有言，“大积大聚，其可犯也，衰其大半而止，过则死”；虽然这是指导妇科妊娠期用药尺度的问题，但在抗肿瘤治疗上，亦具一定参考价值。

如我们对部分晚期肿瘤患者，以“稳效、低毒、便利、经济”为目标，通过体内外研究，发现以高频次、低剂量的 “节拍化疗”模式处理胃肠肿瘤，抑瘤效应非劣于大剂量化疗，并可抑制肿瘤增殖和血管生成；目前正在评估这种节拍化疗模式对局部免疫微环境的影响。

此外，瑞金医院正在开展多中心临床研究（BIG-MOON研究），希望使部分晚期肿瘤患者的化疗模式从“最大杀伤剂量”向“最小有效剂量”转变，真正体现汇聚多学科综合治疗模式，在延长患者生存时间的前提下，最大限度地维持生活质量的治疗宗旨。

张俊

医学博士、博士生导师

上海交大医学院附属瑞金医院肿瘤科主任
上海消化外科研究所研究员
上海市医学领军人才、上海市优秀学术带头人
中华医学会肿瘤学分会胃癌学组副组长
中国医师协会肿瘤学分会青委副主委
中国抗癌协会肿瘤支持专委会副主委
中国临床肿瘤学会（CSCO）青委副主委
中国抗癌协会（CACA）胃癌专委会常委
中国研究型医院协会精准医疗及MDT专委会副主委
上海医师协会肿瘤分会副会长
上海市医学会肿瘤靶分子专委会侯任主委

2023年04月12日

孙永琦

商丘市第三人民医院 | 肿瘤内科

感谢张俊教授的分享