首页 > 文章详情

【JCO】治疗BRCA突变型晚期乳腺癌新星：Lurbinectedin

2018年10月05日

编译：肿瘤资讯编辑部

来源：肿瘤资讯

转移性乳腺癌（MBC）是一类异质性很大的疾病，靶向治疗为这类患者提供新的希望。近年来，随着对DNA损伤修复通路的了解，使MBC有了新的可治疗靶点。Trbectedin在既往接受过多线治疗的gBRCA1/2突变的MBC患者中显示出显著的疗效。Lurbinectedin是Trbectedin类似物，近期发布在JCO杂志的一项多中心II期研究在BRCA突变或未经选择的MBC患者中评估了其疗效和安全性。

背景

MBC是一类异质性很大的疾病，新的治疗手段往往是基于肿瘤特征的个体化治疗。除HR和HER2靶点外，对DNA损伤修复通路的了解，让我们发现了MBC的可治疗靶点。约3-5%的未经选择的MBC患者携带胚系（g）BRCA1/2突变。这些基因编码肿瘤抑制蛋白，在同源重组修复（HRR）中扮演重要作用。依靠高效的核苷酸切除修复和HRR通路缺陷，抗肿瘤药物Trbectedin在既往接受过多线治疗的gBRCA1/2突变的MBC患者中显示出显著的疗效。Lurbinectedin是Trbectedin类似物，选择性抑制修复蛋白编码基因的活性转录。作用机制包括不可逆抑制DNA模版上的延长RNA聚合酶II，同时通过泛素化或蛋白酶体使其特异性的降解。之后招募DNA修复因子，包括XPF核酸酶等，导致断裂的双链DNA累积和凋亡。这一作用在HRR缺陷的细胞中更为显著。

在临床前研究中，观察到Lurbinectedin对HRR缺陷的细胞株有效，且临床研究证实了trabectedin的疗效。基于这些研究基础，进行了这一III期研究，旨在合并致死性gBRCA1/2突变或未经选择的MBC患者中评估Lurbinectedin的疗效和安全性。根据BRCA1/2状态，研究分为两个队列，队列A入组BRCA1/2突变的患者，队列2入组BRCA1/2野生型或状态未知的患者。

方法

研究入组了年龄18-75岁，组织学确诊的MBC患者，既往接受过未超过3线化疗。有符合RECIST标准的可测量病灶，ECOG PS<=1分。排除既往接受过lurbinectedin，trabectedin或放疗的患者以及有症状需要激素治疗的活动性脑转移患者等。所有患者接受lurbinectedin，7mg，iv，q3w治疗。主要研究终点为ORR，次要终点为DOR、CBR（ORR或SD>3个月）、PFS和OS。

结果

2012年6月至2016年3月，共89例患者接受lurbinectedin治疗，其中队列A和B分别为54和35例，如图1。队列A中，分别有57%和43%的患者携带致死性gBRCA1和gBRCA2突变。TNBC和HR+患者分别占56%和44%，总结见表1。在队列B中，74%的患者BRCA1/2状态未知，26%为BRCA1/2野生型，TNBC和HR+患者分别占49%和51%。两组患者未观察到有意义的临床特征差异。

图1. 研究入组流程图

表1. 入组患者的临床特征

队列A的疗效分析：在前20个可评估疗效的患者中，ORR为40%，因此研究继续招募至54个可评估疗效的患者。最后分析显示，ORR为41%，其中2例CR，20例PR，疗效总结见下表2。Lurbinectedin剂量从7mg固定剂量调整至3.5mg/m2并不影响治疗的疗效。中位DOR为6.1个月。DCR和CBR分别为83%和61%。既定的亚组分析显示，BRCA1和BRCA2突变患者的ORR分别为26%和61%。在既往未接受过PARP抑制剂治疗的患者中，Lurbinectedin的疗效更好，尤其是BRCA2突变的患者，ORR分别为72% vs 30%（BRCA1突变）。在HR+和TNBC患者中，Lurbinectedin的ORR分别为46%和37%。既往接受过铂类和既往未接受过铂类治疗的患者，ORR分别为26%和56%。在铂类初治的患者中，BRCA1突变和BRCA2突变患者ORR分别为30%和71%。多因素分析纳入患者的BRCA突变状态、HR、既往铂类治疗史和晚期化疗线数分析显示，BRCA2突变是唯一可以预测疗效的因素。患者的mPFS为4.6个月，其中BRCA1和BRCA2突变患者的mPFS分别为3.0和5.9个月，见图3A。mOS为20个月，其中BRCA1和BRCA2突变的患者mOS分别为15.9和26.6个月，见图3B。

图2. 游泳图显示不同BRCA1/2突变状态患者的临床缓解和DOR

队列B疗效分析（BRCA1/2野生型或状态未知的患者）：在最初30例可评估疗效的患者中，2例取得客观缓解，后续关闭入组。在总体的34例可评估疗效的患者中，ORR为9%（3例），mDOR为5个月。DCR和CBR分别为59%和26%。取得PR的3例患者，BRCA1/2状态均为野生型。患者的mPFS和mOS分别为2.5个月和12.5个月，见下图3A和3B。

表2. Lurbinectedin治疗总体人群的疗效和亚组分析

图3A和3B. Lurbinectedin治疗的PFS和OS

安全性分析总结见下表3。在调整剂量后，队列A发生严重不良事件（SAE）和实验室检测异常的比例较低。4度血液学异常和粒缺性发热（从29%降低至5%）的发生率显著下降。队列A在调整剂量前3例患者出现治疗中止。

表3. 安全性总结

探索性分析对5例患者接受Lurbinectedin治疗前后的组织标本进行全外显子测序。结果显示，在疾病进展时，未观察到BRCA1/2的继发突变。既往的研究显示NER基因突变可以介导trabectedin耐药，这一研究主要关注这一基因和其他DNA修复基因。在1例取得长期响应患者（PFS 14.3个月）的耐药后标本中，检测到NER基因ERCC4（cA583T）的获得性突变。CA583T突变可以编码错义氨基酸（XPF p.R195W），从而影响Lurbinectedin的功能。XPF缺陷的人纤维母细胞（GM08437）和野生型XPF互补，可以使得细胞对Lurbinectedin治疗敏感，见图4C。

图4. 获得性ERCC4（XPF）突变作为lurbinectedin耐药机制的基因和功能验证

结论和讨论

这一II期研究达到主要终点，Lurbinectedin有独特的作用机理，在BRCA1/2突变的MBC患者中显示出有前景的疗效。在本研究中观察到Lurbinectedin对BRCA2突变患者有更为显著对疗效，有待后续研究进一步验证。

参考文献

Multicenter Phase II Study of Lurbinectedin in BRCAMutatedand Unselected Metastatic Advanced Breast Cancerand Biomarker Assessment Substudy. Published at jco.org on September, 2018.

责任编辑：肿瘤资讯-刘立轩