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【2018 WCLC】WCLC重磅！Brigatinib成功进军ALK阳性患者一线治疗

2014年01月01日

编译：肿瘤资讯编辑部

来源：肿瘤资讯

世界肺癌大会（World Conference on Lung Cancer，WCLC）是世界上最大的致力于肺癌和其他胸部恶性肿瘤的学术会议，是致力于肺癌研究的唯一一个全球性组织，每年一度，如期举行。2018年WCLC已于当地时间9月23日-26日在秋风如画的多伦多隆重召开。今年WCLC会议的主题是“Take action against lung cancer！” ，在9月25日全体大会上，ALTA-1L研究（Brigatinib对比克唑替尼用于既往未接受过ALK TKI治疗的晚期NSCLC）作为Top5 摘要重磅发布，会议现场由Ross Camidge教授进行了精彩汇报，Fiona Blackhall教授对其进行点评，【肿瘤资讯】带您一览WCLC Top5摘要之二ALTA-1L研究。

ALTA-1L研究：Brigatinib对比克唑替尼用于既往未接受过ALK TKI治疗的晚期NSCLC

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汇报者：Ross Camidge教授

背景

在ALK+晚期NSCLC患者中，PROFILE 1014 研究确认克唑替尼优与培美曲塞铂类化疗(PFS HR: 0.45; P<0.001；克唑替尼中位PFS 10.9 months)。Brigatinib 是一个二代ALK/ROS1抑制剂，在临床前研究中显示其对多个ALK耐药突变有效，也是唯一在EGFR突变细胞株中观察到疗效的ALK抑制剂。对于克唑替尼耐药的患者，brigatinib显示出较高的系统性和CNS反应率，也是目前为止在克唑替尼耐药后患者中取得最长PFS的二代ALK抑制剂，结果在两个独立研究中得到验证，mPFS为16.3-16.7 个月。ALTA-1L研究是一项三期研究，旨在既往未接受过ALK TKI治疗的ALK+ NSCLC 患者中对比brigatinib和crizotinib。

方法

研究入组了既往未接受过ALK抑制剂治疗的IIIB/IV期ALK+NSCLC，接受过<=1线系统性治疗。入组患者1:1随机分配接受Brigatinib 180mg/d连用7天后改为90mg/d或克唑替尼250mg/d治疗，直至独立评估委员会（BIRC）评估为进展或出现不可耐受的毒性。分层因素包括基线有无脑转移和是否在局部晚期或晚期阶段接受过系统性化疗。主要终点为BIRC评估的PFS，次要终点为ORR、颅内ORR、颅内PFS、OS、安全性和耐受性。研究在2017年8月完成入组，共入组275例患者。基线的临床特征两组均衡。克唑替尼组有35例患者在进展后交叉接受Brigatinib治疗。Brigatinib组和克唑替尼组的中位随访时间分别为11个月和9.25个月。

图1. ALTA-1L研究设计

结果显示，研究达到主要终点，brigatinib组对比克唑替尼组显著延长PFS，mPFS分别为NR vs 9.8个月，HR 0.49（95%CI：0.33-0.74），P=0.0007；研究中评估的PFS与BICR评估的结果相似，两组分别为NR和9.2个月。1年的OS率，Brigatinib组和克唑替尼组分别为85%和86%。

图2. 两组的PFS对比

进一步根据患者既往是否接受过化疗来进行评估。既往接受过化疗的患者共73例，Brigatinib组和克唑替尼组的mPFS分别为NR和11个月，HR 0.35（95%CI：0.14-0.85），P=0.0207；既往未接受过化疗的患者，两组的mPFS分别为NR和9.8个月，HR 0.55（95%CI：0.34-0.88），P=0.0095。其他亚组分析均观察到Brigatinib的显著获益。

图3. 根据患者既往化疗史分析两组的PFS

系统性ORR分析，Brigatinib组和克唑替尼组分别为715和60%，OR 1.59（0.96-2.62），P=0.0678；mDOR分别为NR和11.1个月。颅内ORR对比，两组分别为78%和29%，OR 10.42 (1.90–57.05)，P=0.0028。颅内PFS分别为NR和5.6个月；1年的PFS率分别为67%和21%。需要进行剂量调整的患者，Brigatinib组和克唑替尼组分别为29%和21%；因为AE导致剂量中止的患者两组分别为12%和9%。间质性肺炎的发生率，两组分别为4%和2%。

图4. 两组的ORR对比

安全性对比，两药的总体耐受性均较好，其中克唑替尼主要表现为胃肠道症状、转氨酶升高、心动过缓、水肿和视觉障碍；Brigatinib主要表现为CPK、脂肪酶和淀粉酶的升高。

结论

ALTA-1L研究采用多种方法检测ALK重排，且允许既往接受过化疗的患者入组。在第一次中期分析时，Brigatinib显示出比克唑替尼更优的PFS，HR 0.49。且在各个亚组中也观察到Brigatinib一致的PFS获益，随着随访期的研究，观察到既往合并CNS转移的患者更容易出现CNS进展。Brigatinib的耐受性好，主要时因为无症状的实验室检查异常需要进行剂量调整。在ALK TKI中，早期肺炎可能时Brigatinib的特征之一，虽然发生率很低（3%），相比于Brigatinib用于后线治疗，发生率更低。基于这一研究结果，Brigatinib可以作为ALK+NSCLC患者新的一线治疗选择。

Fiona Blackhall教授现场点评

点评专家：Fiona Blackhall教授

目前，ALK+NSCLC一线治疗选择包括克唑替尼、塞瑞替尼和阿来替尼，基于ALTA-1L研究结果，Brigatinib进军一线治疗。Fiona Blackhall教授主要将ALTA-1L研究结果与ALEX研究结果进行对比，从今年ASCO公布的ALEX研究更新数据来看，阿来替尼一线治疗可以取得34.8个月的PFS，目前Brigatinib一线治疗的mPFS尚未达到，值得期待。对于既往合并脑转移的患者，Brigatinib同样有效，对比克唑替尼 PFS HR为0.27（0.13-0.54），降低的疾病进展或死亡风险与ALEX研究相似，HR 0.40（0.25-0.64）。安全性对比，ALTA-1L研究中因为任意AE导致剂量减低的患者比例为29%，而ALEX研究中，阿来替尼为16%。因为AE导致停药的患者比例，Brigatinib与阿来替尼相当（12% vs 11%）。需要主要的是Brigatinib减量的原因主要为无症状的实验室检测异常，包括CPK升高，磷脂酶升高等。

从PROFILE1014研究的最终OS结果来看，克唑替尼一线治疗的4年OS率达到56.6%，目前mOS尚未达到。在接受一线克唑替尼序贯另一个ALK TKI治疗的患者，mOS最长。但目前仍缺乏前瞻性的随机对照研究来支持克唑替尼序贯另一个新一代TKI。目前，对于ALK TKI耐药后患者的治疗越来越精准，可以根据患者的耐药突变选择相应的治疗，如ALK Master研究。

基于ALTA-1L治疗，Brigatinib是ALK阳性NSCLC新的一线治疗选择，但目前尚未进行过二代TKI之间的头对头比较，哪一个新一代TKI最佳，目前仍然未知。

2018年10月14日

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武警后勤学院附属医院 | 肿瘤内科

系统性ORR分析，715应该是写错了