晚期肺鳞癌缺乏有效的治疗手段，患者在一线化疗后常面临无药可用的困境。小分子抗血管生成药物阿帕替尼既往在非小细胞肺癌领域做了大量探索，显示出良好的临床疗效。2018WCLC壁报展示了三项阿帕替尼在晚期肺鳞癌中的临床研究，结果显示低剂量阿帕替尼对于晚期肺鳞癌患者具有较好的临床疗效和安全性。【肿瘤资讯】力邀研究者之一蒋华教授和江苏省肿瘤医院的史美祺教授就晚期肺鳞癌的治疗现状、研究进展以及阿帕替尼在晚期肺鳞癌中的应用前景作一专访。
研究概况
1.蒋华教授-低剂量阿帕替尼单药治疗进展肺鳞癌的有效性研究
肺鳞癌是NSCLC的第二大常见组织学类型。晚期肺鳞癌的标准一线治疗方案为含铂双药化疗。一线治疗失败后肺鳞癌患者的可选药物匮乏。阿帕替尼是VEGFR-2的小分子抑制剂，在晚期NSCLC患者中显示出较好的临床疗效。本研究旨在评估低剂量阿帕替尼(125-500mg/d)治疗对于晚期肺鳞癌的初步疗效和安全性。
入组标准：病理确诊为肺鳞癌的患者，既往接受过一线和二线甚至多线化疗进展或拒绝接受化疗。重要排除标准包括肿瘤侵犯大血管和既往出现过大量咯血(超过20ml)。阿帕替尼每天给药直至疾病进展或不可耐受毒性出现。疗效评估采用RECIST1.1标准，PFS评估采用Kaplan–Meier法。
2015年6月至2017年8月期间，共入组19例患者，其中12例患者在阿帕替尼治疗前出现远处转移；11例患者ECOG评分2-3分。10例患者接受阿帕替尼250mg/天治疗，4例接受125mg/天，1例接受375mg/天，2例接受425mg/天，2例接受500mg/天。2例患者因为个人原因不能进行疗效评估，最终17例患者可以进行疗效评估。其中3例患者PR，ORR为17.6%(3/17)，DCR为76.5%(13/17)。至2018年4月，入组的19例患者中，14例死亡，1年生存率为21.1%(4/19)，中位PFS为5.3个月(95%CI:2.7–7.9个月)。
主要的不良事件为乏力(47.4%)、高血压(36.8%)、咯血(26.3%)、食欲减低(26.3%)、蛋白尿(21.1%)和手足综合症(15.8%)。未出现4级不良事件，所有的死亡均和药物治疗无关。
上述研究结果显示，单药低剂量阿帕替尼是晚期肺鳞癌的治疗选择之一，这一结论还需要在更大样本量人群中进行验证。
2.曾大雄教授-低剂量阿帕替尼作为晚期肺鳞癌的挽救治疗
大部分肺鳞癌患者为驱动基因野生型，不适用于靶向治疗。一线/二线化疗进展后可选治疗方案十分有限。血管生成对于肿瘤的生长、发展、转移作用重大，抗血管生成治疗是肺癌的一种重要治疗方式。血管内皮生长因子(VEGF)信号通路，激活VEGF受体并促进肿瘤血管的产生。迄今，只有一种VEGF/VEGFR单克隆抗体(ramucirmab)获批用于肺鳞癌治疗，一线联合治疗可以获得1.3个月的PFS延长。但是尚无证据支持抗血管生成治疗对于晚期复发肺鳞癌是行之有效的方案。阿帕替尼是一种口服VEGFR-2小分子抑制剂，研究证实高剂量(500-850mg/d)阿帕替尼对于野生型NSCLC具有较好疗效。然而目前尚无证据证实阿帕替尼在肺鳞癌中的作用。本项回顾性研究在13例晚期肺鳞癌患者中对低剂量阿帕替尼的有效率与安全性进行探索。
本研究共计入组13例患者，所有患者均通过组织活检被病理诊断为晚期肺鳞癌(IIIB-IV期)。疗效评估采用RECIST1.1标准，每4周评估一次，直至病灶进展，全部的不良反应均得到了记录。
患者的基线特征如表1、2所示，女性1例，男性12例。1名患者由于PS评分为2，在一线治疗时仅使用了多西他赛单药治疗，其余12名患者均接受了含铂双药方案化疗(吉西他滨/紫杉醇+铂类)。全部患者均在后续治疗中接受了低剂量阿帕替尼(250-425mg/d)作为二线至四线的挽救治疗。阿帕替尼单药治疗1个月后，2例患者出现了部分缓解(PR)，4名患者获得疾病稳定(SD)，7名患者则出现了疾病进展(PD)，最长PFS为4.5个月，最短PFS为2.5个月。中位PFS为3.1个月，中位OS尚未成熟，客观缓解率为15.4%(2/13)，总的疾病控制率为46.2%(6/13)。6名患者出现了1-2度不良反应，主要包括高血压、呕吐及手足反应，上述不良反应均得到了良好的控制。
表1.13名晚期肺鳞癌患者的特征
表2.阿帕替尼单药评估
图1.4名患者阿帕替尼用药前后的代表性CT改变。患者1为PD，患者2、3为SD，患者4为PR
3.贾钰铭教授-低剂量阿帕替尼治疗肺鳞癌的有效性研究
本研究旨在评估低剂量阿帕替尼(125mg或250mg QD 口服)治疗晚期肺鳞癌的疗效和安全性。
本研究为一项回顾性分析，在2016年5月至2017年7月期间，8例肺鳞癌患者接受阿帕替尼治疗：1例患者接受阿帕替尼单药治疗，7例患者接受阿帕替尼联合其他抗肿瘤治疗(如支气管动脉栓塞(BAE)、化疗、放疗或手术)。疗效评估采用RECIST1.1标准，不良事件(AEs)评价NCICTC4.0版标准。
研究结果显示：7例患者确认为PR，1例患者SD，ORR为87.5%(7/8)，DCR为100%(8/8)，中位PFS为197天(95%CI，122-272天)，中位OS为252天(95%CI，161-342天)。7例接受阿帕替尼联合治疗的患者，中位PFS和中位OS分别为212天(95%CI,132-292天)和274天(95%CI,182-366天)。3或4级AEs包括2例咯血，1例白细胞减少和1例乏力，患者临床病例特征如下表所示。
综上所述，低剂量阿帕替尼联合BAE、化疗、放疗或手术治疗晚期肺鳞癌患者具有较好疗效且安全性可接受。
表3.患者临床病例特征
专家点评
中国抗癌协会肺癌专业委员会内科学组成员
中国抗癌协会肿瘤药物临床研究专业委员会委员
中国医疗保健国际交流促进会胸部肿瘤分会委员
江苏省抗癌协会肺癌专业委员会常务委员
江苏省康复医学会呼吸康复专业委员会常务委员
江苏省医学会肿瘤学分会肺癌学组副组长
江苏省医学会肿瘤化疗与生物治疗分会
肺癌学组成员 江苏省医学会呼吸病学分会肺癌学组成员
江苏省抗癌协会鼻咽癌专业委员会委员
南京医学会结核与呼吸系疾病专科分会委员 东西部肺癌协作组织（E-WEST LC）科学委员 国际肺癌协会会员，ASCO会员。
主任医师，硕士生导师，教授
常州二院大内科主任、肿瘤中心主任兼肿瘤科主任
中国营养保健食品协会特殊医学用途配方食品应用委员会肿瘤营养学组副组长
常州市医学会肿瘤分会副主任委员
江苏省免疫学会肿瘤分会常委
省中西医结合学会肿瘤分会常委
江苏省肿瘤康复学会常委
江苏省肿瘤化疗与生物治疗学会委员
江苏省首批卫生拔尖人才
江苏省“333高层次人才”工程培养对象
晚期肺鳞癌治疗现状
蒋华教授：肺鳞癌占NSCLC的25%左右，与肺腺癌日新月异的治疗进展不同，肺鳞癌目前缺乏有效的治疗手段。含铂双药方案仍是目前肺鳞癌的主流治疗方案，国内最近刚上市的PD-1抑制剂有望改写肺鳞癌的现有治疗模式。但仅仅依靠这两个手段是不够的，晚期肺鳞癌还需要更多的治疗手段。
低剂量阿帕替尼单药治疗肺鳞癌研究设计初衷
蒋华教授：阿帕替尼上市以来，在多个瘤种中取得了非常好的疗效，并获批胃癌三线适应症。鉴于阿帕替尼在其他瘤种尤其是肺腺癌领域的较好疗效，以及晚期肺鳞癌缺乏有效治疗手段的现状，很多晚期肺鳞癌患者经过一线化疗以后，会面临无药可用的尴尬局面。因此，我们团队开展了阿帕替尼对于肺鳞癌治疗疗效评估的研究。这项研究始于三年前，而PD-1抑制剂今年才在国内上市，当时PD-1抑制剂还遥不可及。所以当时我们团队选用低剂量阿帕替尼来做研究，目前而言，这一研究结果非常喜人。
过往肺鳞癌成为抗血管生成治疗“禁忌”的原因
史美祺教授：对于这一问题，要回溯到2004年贝伐珠单抗(安维汀)在NSCLC做的一项II期临床试验，研究入组患者为腺癌、鳞癌或其他类型NSCLC。研究中有6例患者出现了严重的致死性大咳血，给研究带来了非常大的风险。在后续分析原因时发现，出现大咳血的病人基本都是中央型肺鳞癌患者。研究者认为，对于中央型肺鳞癌患者而言，抗血管生成药物容易导致患者发生严重的肺出血。因此，在后面开展的各项研究中都将晚期肺鳞癌尤其是中央型肺鳞癌患者排除在外。
如何看待小分子抗血管生成药物治疗晚期肺鳞癌
蒋华教授：晚期肺鳞癌的抗血管生成治疗一直以来是一个研究禁区，主要是因为，在贝伐珠单抗的II期临床研究中，发生了5%的致死性肺出血。对于贝伐珠单抗是否适用于晚期肺鳞癌治疗，目前是有争议的。在晚期肺鳞癌缺乏有效治疗手段的现状下，我们不应该轻易把这样一类有效的治疗手段剔除掉。但是需要对肺鳞癌患者进行高度选择。对于肿瘤包绕大血管的晚期肺鳞癌患者，抗血管生成药物治疗应该慎重，这一点要引起大家的注意。
小分子抗血管生成药物阿帕替尼治疗晚期肺鳞癌的疗效、安全性
史美祺教授：本次WCLC共有三项阿帕替尼肺鳞癌的研究入围。入组人群均为晚期复发肺鳞癌患者，尽管样本量都很小，但是单药阿帕替尼或联合化疗都显示出较好的临床疗效和安全性。另外一个明显特征是，研究中所选的阿帕替尼剂量与临床推荐剂量相比是比较低的，其中，最低剂量为125毫克，高一点剂量也只有500毫克。在这样一个低剂量的情况下，小分子、多靶点的抗血管生成药物安全性良好，并没有导致晚期肺鳞癌患者出现严重的肺出血。
研究者认为这种小分子抗血管生成药物与以贝伐珠单抗为代表的抗VEGF的大分子单克隆抗体作用机制并不完全一致。大分子抗血管生成药物往往需要联合其他治疗方式才能发挥它的疗效，而阿帕替尼单药就可以获得比较好的临床疗效。
难能可贵的是以阿帕替尼为代表的小分子抗血管生成药物对于肺鳞癌患者而言安全性较好。特别是将有出血倾向和肿瘤侵犯大血管的肺鳞癌患者排除在外，其安全性是可以得到保障的。从疗效方面来讲，单药阿帕替尼或联合化疗对于晚期肺鳞癌患者均显示出了较好疗效，ORR、PFS均比既往方案有大幅度提高。
近十几年来，晚期肺鳞癌的治疗疗效并没有发生明显的改善。首先，肺鳞癌患者缺乏EGFR突变、ALK融合或重排，致使靶向药物不能用于肺鳞癌治疗。其次，即使肺鳞癌中存在相应的治疗靶点，其疗效也不甚理想，晚期肺鳞癌的主要治疗模式还是以化疗为主的全身治疗或综合治疗。尽管靶向药物在非鳞NSCLC取得了长足进步，但是在肺鳞癌领域仍然停滞不前。另外近两年，免疫治疗在NSCLC包括肺鳞癌中取得了显著的成绩，其疗效甚至超过了传统的标准化疗方案。如果像阿帕替尼这一类小分子抗血管生成药物未来可以与包括免疫治疗药物在内的有较好应用前景的药物产生协同作用的话，可能会给肺鳞癌患者带来更大的生存获益，而这也有待于进一步研究证实。
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