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2018 IGCS回顾 | 一文读懂紫杉醇新进展有哪些?

2018年09月25日
整理:肿瘤资讯
来源:肿瘤资讯

2018年9月14日-16日,国际妇科癌症学会(IGCS)双年会在日本京都召开。为让广大读者快速方便地获得国际最前沿研究信息,【肿瘤资讯】派出记者全程参会,带来关于紫杉醇应用的最新研究成果。

紫杉醇周疗联合PEMBROLIZUMAB治疗铂耐药性卵巢癌

复发性高级上皮性卵巢(EOC)是免疫原性肿瘤,浸润性淋巴细胞表达负调节免疫受体程序性细胞死亡蛋白-1(PD-1)。 每周紫杉醇(QWP)具有抗铂和紫杉烷的癌症活性,诱导促炎性细胞因子分泌和细胞活化,直接细胞毒性可能增加抗原信号。

本试验是用QW紫杉醇(80mg/m2)联合Q3W Pembrolizumab(200mg)进行的II期研究。终点:6个月PFS,反应率(RR),疾病控制率(DCR= RR+SD),反应持续时间和总生存期。入组37例可评估患者(达到第一次RECIST评估)。复发EOC患者前期<6个月铂、≤3线治疗,可测量或可评估的疾病,标准实验室和表现状态0-2。相关性:组织PD-L1和免疫浸润基因组血液,外周血单核细胞(PBMCs)。

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试验共筛查了55例患者,其中42例接受治疗,37例患者可评估疗效,目前还有10例正在治疗中。年龄中位数63岁(39-77岁)。 对于可评估的患者,6个月 PFS为64.5%(45.8-78.2),中位PFS 7.6(4.8-12.0)个月,中位OS 13.4(12.1-27.0)个月,最佳应答为51.4%PR,35.1%SD,13.5%PD和DCR为86.5%。

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3级不良反应比较常见的是白细胞增多症、贫血、中性粒细胞减少症和淋巴细胞减少症;4级不良反应比较常见的是中性粒细胞减少症、葡萄糖耐受不良和低钠血症,这三者一共占比2.3%。

从研究中可以看出紫杉醇周疗与Pembrolizumab Q3W的组合能够在铂耐药复发性卵巢癌患者中有良好的反应,并且不良反应可接受。

聚乙二醇脂质体多柔比星和周紫杉醇延长卵巢上皮癌无铂间期的作用

复发性卵巢癌对铂再激发的反应取决于对一线铂疗法的反应持续时间。无铂间期能预测随后的铂敏感性,并且是预后因素。这项研究的目的是了解如果在完成一线治疗后6个月内进展的患者使用非铂药物延长无铂间期,是否会对随后的铂再激发产生显著反应。

试验回顾了聚乙二醇化脂质体多柔比星(PLD)或紫杉醇周疗进行二线治疗的患者的病例记录和化疗图表。所有患者在之前的铂疗法治疗后6个月内均有进展。对化疗的反应被定义为Ca125从基线降低超过50%,临床或放射学反应。 

回顾患者共计86例,其中65例使用PLD,21例使用紫杉醇周疗。年龄中位数是62岁(区间:38-78岁)。PLD和紫杉醇周疗的总应答率分别是20%和33.3%。PLD的中位总生存期(OS)为54周,紫杉醇周疗的OS为58.7周。

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对于PLD治疗的患者,Ca125反应随每个周期逐渐增加;在第2周期为6%;第3周期为11%;第4周期为17%;第5周期为20%(周期2和4之间存在显著差异,P=0.03)。

15名患者在进展后再次接受铂剂治疗,其中40%(6/15)的患者有反应。该组的中位反应持续时间为5个月(区间:2-16)。仅在无铂间期至少超过6个月的患者中观察到反应。主要毒性是神经毒性。

PLD或紫杉醇周疗后再次使用铂类,使得一线铂治疗6个月内出现进展的患者有良好的反应率。但是单独使用Ca125来评估第4周期前PLD治疗患者的反应,可能导致潜在停止治疗。 

回顾性研究:晚期卵巢癌患者用剂量密度紫杉醇和卡铂作为一线化疗

JGOG 3016试验表明,剂量密度紫杉醇和卡铂(ddTC)可改善晚期卵巢癌的无进展生存期(PFS)和总生存期(OS)。 ICON7和GOG-0218研究也显示贝伐单抗改善PFS。研究者对贝伐单抗治疗卵巢癌感兴趣,而贝伐单抗与ddTC(ddTC+Bev)的报道有限。本研究的目的是评估ddTC+Bev与ddTC相比治疗晚期卵巢癌患者的疗效。

回顾性分析了2013年11月至2017年12月期间接受ddTC(紫杉醇:80mg/m2,第1,8,15天和卡铂:AUC 6,第1天)或ddTC+Bev(贝伐单抗:15mg/kg,第1天,持续至22天)作为一线化疗的III-IV期卵巢癌患者。ddTC+Bev与ddTC的PFS比较实用对数质检验。 年龄(连续变量),FIGO分期(III与IV),组织学类型(浆液性/子宫内膜样癌与其他),初始治疗(原发性减压手术(PDS)与新辅助化疗(NAC))和方案(ddTC+Bev vs ddTC)之间的比较使用cox比例风险模型的多变量分析来研究预后因素。 

研究共招募了149名患者(ddTC+Bev方案,n=61;ddTC方案,n=88)。 中位年龄为60岁,中位随访时间为25.5个月。 共有78.5%(117名患者)的患者患有III期疾病,21.5%(32名患者)的患者患有IV期疾病。大多数患者(69.8% [104例患者] )有严重的组织学发现。共有26.2%(39例患者)的患者进行了新辅助化疗,然后进行间隔减压手术。与ddTC相比,ddTC+Bev改善PFS(风险比(HR):0.37,95%CI:0.20-0.68,P<0.01)。 多变量分析表明,方案(HR 1.90,95%CI:1.01-3.58,P<0.01),组织学类型,FIGO分期均为独立变量。 

贝伐珠单抗与ddTC同时使用并持续额外的周期可能会改善晚期卵巢癌患者的预后。 

回顾性分析:上皮性卵巢癌患者同时进行铂-紫杉醇腹腔注射化疗延长生存期

这项初步研究的目的是了解腹膜内(IP)紫杉醇和铂联合化疗的可行性。通过对Hallym大学医学中心接受IP化疗治疗上皮性卵巢癌的所有患者进行了回顾性分析。根据美国国家癌症研究所普通术语标准(CTCAE)4.0版对毒性进行分级。根据GCIG同意的RECIST 1.1和CA125的卵巢癌临床试验中的响应和进展的定义进行响应评估。如下进行IP紫杉醇和铂联合化疗:在第一天1L水合后,第二天进行生理盐水500cc IV的化学疗法前水合。在第2天将紫杉醇135mg/m2引入腹膜腔。化疗后1L水合静脉内注射。

结果

在19名患者中,进行了144次IP化疗。3名患者为早期阶段(1A,1C,2B),16名患者为晚期阶段(IIIc期:12,IVa期:2,IVb期:2)。在7名患者的初次减压手术后进行IP化疗作为辅助治疗。并且在10名患者中,在第二次外科手术后进行化疗。对8名患者的复发性疾病进行了IP化疗。主要毒性为骨髓抑制(3级,138个周期中性粒细胞减少,32个周期发热性中性粒细胞减少,35个周期出现血小板减少)。化疗期间的腹痛很罕见(1个周期中的3级)。在6个周期中发现导管相关的并发症。在11个周期中,治疗延迟超过一周(主要是由于血小板减少症)。在III期疾病中,7名患者(58.3%)完全缓解,中位无进展生存期为31.6(中位数31)个月。总生存期为47.7(中位数44)个月。平均随访期为44(25-110)个月。

腹膜内紫杉醇和铂联合化疗是有效且可耐受的,跟静脉化疗具有同样可接受的副作用。 

II期研究:局部晚期宫颈癌根治性子宫切除术前后卡铂三周疗加剂量密度紫杉醇的疗效

背景和方法

研究的目的是评估治疗使用卡铂加剂量密度紫杉醇(ddTC治疗)和根治性子宫切除术治疗局部晚期宫颈癌的疗效。具有FIGO分期IB2,IIA2或IIB宫颈癌的妇女在根治性子宫切除术之前接受3周期卡铂(每周期第1天)和紫杉醇(每个21天的第1、8、15天)的治疗。术后,患有一种或多种高风险因素(包括淋巴血管侵犯,宫旁浸润,淋巴结转移或阳性边缘)的患者接受额外的3个周期的ddTC治疗。 同步化放疗仅适用于新辅助化疗失败的患者。

结果

2014年9月至2016年7月期间共50名女性参加了本研究,其中FIGO分期IB2期13名,IIA2期5名,IIB期32名。ddTC治疗的总体反应率为92%(18名完全反应,28名部分反应,3名疾病稳定,1名疾病进展),包括22%的病理完全反应。 49名女性(98%)完成了计划的RH,11名(22%)患有一种或多种高危因素,接受了3个周期的化疗。 手术后仅有4名女性(8%)同时接受化放疗。 2年无进展生存率和总生存率分别为88.0%和98.0%。

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结论

这种策略能够最大限度地减少辅助化疗或放射治疗的应用,而不会增加局部晚期宫颈癌患者的生存率。

前瞻性研究:通过实体瘤的反应评估标准(RECIST)和病理反应研究局部晚期宫颈癌(LACC)使用紫杉醇和顺铂(TP)新辅助化疗后进行根治性手术的短期疗效

通过RECIST和病理反应研究局部晚期宫颈癌(LACC)使用紫杉醇和顺铂(TP)新辅助化疗后进行根治性手术的短期疗效包括2013年4月到2015年1月在北京妇产医院61名组织学确诊为LACC的妇女,新辅助化疗之后进行根治性手术。

NACT的短期疗效通过RECIST评估。NACT的短期疗效是91.8%(完全缓解和部分缓解)。完全缓解(CR)组的宫颈浸润≤1/2为82.4%,部分缓解(PR)组为46.2%,稳定疾病(SD)组为20%。根据肿瘤消退等级(TRG)对所有手术标本的载玻片进行评估和分类。良好的反应由良好的短期疗效(RECIST)定义,两组之间的差异具有统计学意义(p=0.042)。NACT的给药途径是预测对NACT反应的因素。与静脉(IV)途径接受NACT的病例相比,经动脉(AI)途径观察到显著更高的响应率(p= 0.011)和更低的化疗相关的不良事件(p<0.05)。所有患者随访至2015年最后一天,NACT的中位随访时间为21.5个月。这61名患者中2名患者复发,1名患者由于疾病死亡。

研究显示在LACC之前使用紫杉醇/顺铂进行新辅助化疗是显著有效的。它可以减少肿瘤肌层浸润和消退肿瘤。NACT的给药途径是预测对NACT反应的因素,对LACC患者进行两个周期的动脉途径治疗将获得最佳反应。 

II期试验:紫杉醇、卡铂和贝伐单抗用于复发性或持续性宫颈癌

试验评估了紫杉醇,卡铂和贝伐单抗联合治疗复发或持续性宫颈癌患者的活性和安全性。

符合条件的患者有持续性或复发性宫颈癌,不适合能治愈的手术或放射治疗。

治疗包括紫杉醇175mg/m2,卡铂面积曲线6mg/mg /ml/min和贝伐单抗15mg/kg,在每3周的第1天使用,每3周重复一次,直至疾病进展或不能耐受的毒性。主要终点是响应率。

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符合条件的33名患者接受了治疗周期的中位数是6(区间2-25)。16名患者接受了先前的放射治疗。中位随访期为11个月(区间4.3-20.9)。总反应率为87.9%(95%CI:71.8-96.6%),包括16名患者的完全反应和13名患者的部分反应。中位PFS为8.0个月(95%CI:6.4-9.6)。3-4级血液学毒性为15例白细胞减少,15例中性粒细胞减少,12例为贫血,9例为血小板减少。由于不良事件,12名患者(36%)需要减少剂量,其中包括血液学毒性9,感觉神经病变2和肝功能障碍1。可能与贝伐单抗相关的3级不良事件为2例高血压和1例瘘管。

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综上可知:贝伐单抗,紫杉醇和卡铂的治疗方案对晚期或复发性宫颈癌具有很好的疗效和易治疗的毒性。

总结

紫杉醇是具有里程碑意义的肿瘤化疗药物之一,多年来应用于临床,是经过临床长期验证的抗肿瘤药物。紫杉醇作为卵巢癌和乳腺癌的一线药物,对铂类等已有抗药性的顽固性卵巢癌亦有效。单药应用,对多种晚期恶性肿瘤有疗效;联合其他常用抗肿瘤药,疗效可进一步提高。对HIV引起的卡波西肉瘤有效,包括进展性病变、晚期艾滋病或以前用过系统治疗的患者也有一定疗效。

随着科技发展、时代进步,对紫杉醇的深入研究仍在进行,紫杉醇与各种免疫、靶向等治疗联合应用,治疗多种肿瘤的研究也逐渐成为当下的研究热点。在这些研究方案中,无论是免疫还是靶向,或者其它抗肿瘤治疗,多以紫杉醇作为抗肿瘤的基础,通过其细胞毒性发挥杀死癌细胞的作用。让我们拭目以待更多的临床试验结果,最终能使更多患者获益。