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【2018 CSCO要点回顾】乳腺癌精准治疗专场-热点和争议

2018年09月30日

尽管针对HER2阳性乳腺癌的治疗已经取得很好的疗效，新的临床问题依然存在，研究结果的公布为解决这些问题提供了参考，为改善HER2阳性乳腺癌患者的预后提供了方向。针对热点问题的探讨从未停止，不同的角度，不同的理解，碰撞出了更多思考的火花。本次CSCO大会上乳腺癌精准治疗专场讨论环节由来自天津肿瘤医院的郝春芳教授以《HER2阳性乳腺癌治疗热点问题讨论-减法（单靶是标准，还有可能缩短疗程）？》为题目，对抗HER2治疗疗程问题进行了减法相关问题的阐述；来自大连医科大学附属第二医院的李曼教授以《HER2阳性乳腺癌治疗热点问题讨论-强度（已经进入双靶时代，还需要强化？）》为题目对抗HER2治疗的强度问题进行了介绍。

HER2阳性乳腺癌治疗热点问题讨论

-减法（单靶是标准，还有可能缩短疗程？）

讲者：天津肿瘤医院郝春芳教授

郝春芳教授

现状

经HERA、BCIRG006、NCCTG N9831/NSABP B31多项研究大型RCT研究证明，1年曲妥珠单抗辅助治疗HER2阳性乳腺癌可显著改善患者长期生存，因此， HER2阳性乳腺癌辅助治疗的标准方案是以曲妥珠单抗为基础，靶向治疗的标准时长为1年。

挑战与结果

多年来，1年曲妥珠单抗标准治疗不断地受到挑战，探索缩短曲妥珠单抗治疗的研究层出不穷。短疗程试验设计的初衷是期望短周期与1年曲妥珠单抗辅助治疗相近的疗效，同时降低治疗毒性和费用。

FinHER研究未能证实9周曲妥珠单抗对比未使用患者有统计学意义的显著获益，ShortHER和SOLD研究均未能证实9周非劣效于1年曲妥珠单抗辅助治疗。而6个月对比1年曲妥珠单抗辅助治疗的研究结果在PHARE、HORG研究与PERSEPHONE研究中出现不一致性。PHARE、HORG研究都未能证实6个月非劣效于1年曲妥珠单抗辅助治疗。而PERSEPHONE研究中6个月对比1年曲妥珠单抗辅助治疗非劣效成立。

质疑

尽管PERSEPHONE研究非劣效成立，但存在一定局限。比如，该研究非劣效界值产生变更，预先设计根据预估DFS 80%的1.17变更为根据4y-DFS89.8%计算的1.31，且1.31远高于PHARE研究的1.15，且最终置信区间大部分落在1的右侧，上限达到了1.24，这些因素都使得研究结果具有可疑性。

探索

曲妥珠单抗1年方案仍然是HER2阳性早期乳腺癌的标准治疗。鉴于短疗程治疗减少严重心脏事件的发生、减轻患者及医保的经济负担，在部分地区仍有药物可及性问题的情况下，短疗程靶向治疗仍为临床关注点。减化疗还是靶向治疗，需要严谨的临床研究进一步证实。HER2阳性小肿瘤，尤其是T1a伴有其它高危因素时，是否可行短疗程靶向治疗仍有待进一步探索。

HER2阳性乳腺癌治疗热点问题讨论

-强度（已经进入双靶时代，还需要强化？）

讲者：大连医科大学附属第二医院李曼教授

李曼教授

靶向治疗需要强化吗？

曲妥珠单抗治疗改变了HER2阳性乳腺癌的复发模式，曲妥珠单抗显著降低了HER2阳性乳腺癌的复发风险，无论HR阴性还是阳性。但中位随访11年结果显示，使用曲妥珠单抗1年后复发比例高达近30%，2年曲妥珠单抗提高了2-5年DFS及OS水平。

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强化治疗时加药物还是加长度？

1、加药物？

BETH研究显示，淋巴结阳性或阴性伴高风险因素的HER2阳性乳腺癌患者在化疗联合曲妥珠单抗基础上加或不加贝伐单抗，iDFS无显著差异改善。增加贝伐单抗不能显著改善患者预后。同样，ALTTO研究也证实，辅助治疗加入拉帕替尼不能显著改善HER2阳性患者DFS。新辅助治疗中，拉帕替尼或帕妥珠单抗联合曲妥珠单抗在新辅助治疗中均可显著改善患者pCR；在晚期一线患者的治疗中，帕妥珠单抗联合曲妥珠单抗双靶向治疗显著改善患者的PFS及OS，拉帕替尼加曲妥珠单抗双靶向治疗在晚期二线患者的治疗中也取得了显著改善PFS和OS的结果。但增加药物的强化辅助治疗前路漫漫。

APHINITY研究ITT人群HER2阳性乳腺癌辅助治疗患者中，帕妥珠单抗加曲妥珠单抗联合化疗显著优于曲妥珠单抗联合化疗，且HR-患者以及N+患者获益更多。相比于ALTTO研究，APHINITY研究结果取得阳性的原因可能与高危患者的比例不同有关。也可能与TKI小分子和单抗药物对HER2通路信号抑制的不同机制有关，拉帕替尼小分子TKI多靶点非特异性抑制HER2信号通路，而帕妥珠单抗加曲妥珠单抗结合ECD的II+IV结构域，阻滞配体+非配体依赖的HER2激活模式，充分阻滞了HER2活化。

2、延长长度？

ExteNET研究证实，对于HER2阳性乳腺癌患者在完成曲妥珠单抗1年辅助治疗后，继续给予来那替尼治疗1年可明显提高iDFS。HERA研究2年组与ExteNET研究相比，HERA研究入组人群取得阴性结果的原因可能与入组人群有关，HERA研究中，50%的患者T≤2cm淋巴结阴性占43%，而ExteNET研究中，淋巴结阳性占77%，新辅助治疗后残留浸润性疾病；也可能与药物作用机制有关，曲妥珠单抗在HER2阳性伴有ESR1表达水平增高，在靶向治疗中获益减少，而来那替尼在抑制HER2信号的同时，逆转ER上调使内分泌治疗更敏感。帕妥珠单抗与来那替尼针对不同的人群获益优势显著，帕妥珠单抗在激素受体阴性，淋巴结阳性患者中获益更显著。因此，延长辅助治疗长度应慎重，应考虑患者的分型及复发风险等因素。

总结

1、HER2阳性早期乳腺癌辅助减法：

1年曲妥珠单抗治疗是目前HER2阳性早期乳腺癌辅助治疗的标准时长。缩短疗程相关的研究未能一致证实非劣效于1年，存在局限，尚不能改变目前的临床实践。

2、HER2阳性早期乳腺癌辅助治疗加法：

不是所有的双靶向治疗方案都可以改善患者生存，曲妥珠单抗加贝伐单抗或拉帕替尼双靶向辅助治疗均未能进一步改善患者生存，但帕妥珠单抗加曲妥珠单抗联合化疗显著改善了HER2阳性乳腺癌患者的生存，尤其HR-以及N+阳性患者。而来那替尼在HER2阳性乳腺癌1年曲妥珠单抗辅助治疗后继续治疗亦可使患者进一步获益，HR+患者优势更显著。延长曲妥珠单抗治疗至2年无更多获益。因此，辅助治疗方案强化应根据患者的危险因素及分型特点来进行方案的选择。在早期乳腺癌患者治愈的道路上医者仍须不忘初心，方得始终！

【2018 CSCO要点回顾】 乳腺癌精准治疗专场-热点和争议

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