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【2018 WCLC】WCLC高能预警，靶向免疫热点来袭

2018年09月22日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

世界肺癌大会（World Conference on Lung Cancer，WCLC）是由国际肺癌研究协会主办的、全球最大的致力于肺癌和其他胸部恶性肿瘤的多学科肿瘤学会议，代表了肺癌临床诊疗研究的最高水平，每年一度，如期举行。2018年WCLC将于9月23-26日在加拿大多伦多召开，其中晚期NSCLC治疗领域重要的靶向药物奥希替尼，仍然是目前的研究热点。而关于奥希替尼的多项研究，也将会亮相WCLC，如ASTRIS研究，APOLLO和AURA17研究的再分析。【肿瘤资讯】带你抢先看2018 WCLC大会上的奥希替尼的重要研究以及Durvalumab在III期不可切NSCLC巩固治疗的PACIFIC研究的OS数据。

MA02.03 ASTRIS研究：奥希替尼治疗EGFR T790M突变阳性NSCLC的真实世界研究

ASTRIS研究共入组了16个国家的3014例NSCLC患者，所有患者均为T790M阳性，且至少接受过≥1次剂量的奥希替尼治疗（FAS全分析集）。

结果：在可评估疗效的患者中，由研究者评估的临床缓解率为56.6% (1625/2872; 95%CI 54.7, 58.4)。在FAS集中，预估的中位PFS为11.0个月 (95%CI 10.6, 11.1)，中位TTD为12.6个月 (95%CI 12.2, 13.7)，而中位OS尚未达到。在不良事件方面，严重不良事件的发生率为17%（505例），由于不良事件导致药物剂量调整和治疗终止的患者分别为321例 (11%) 和147例 (5%)。

结论：ASTRIS研究是目前评估奥希替尼治疗T790M阳性的NSCLC患者最大样本量的研究，该研究观察到与临床试验相似的临床疗效，且未发生新的安全性事件。

P1.13-25 APOLLO研究：奥希替尼治疗EGFR T790M阳性伴脑转移晚期NSCLC中国患者的有效性和安全性

APOLLO研究旨在评估奥希替尼治疗T790M阳性伴脑转移的中国晚期NSCLC患者的疗效性和安全性，同时采用配对脑脊液（CSF）和血浆样本，动态监测治疗前后基因变化及药物在CNS的穿透率。

结果：研究分别在基线、治疗后6周、疾病进展时收集成对的CSF-血浆样本，并采用NGS技术进行检测。最终纳入38例符合条件的患者，收集了12对CSF-血浆配对样本。研究显示mPFS为8.4个月(95%CI 5.8, 11.0)，同时对12对配对样本进行分析，发现80mg奥希替尼的中位CSF穿透率为31.7% (范围19.8-57.7%)，中位CSF浓度为10.83nM (范围5.2-30.3nM)。基线时 (一代EGFR-TKI治疗进展后)，83%的血浆样本和17%的CSF样本中检测到T790M突变，一致率为8.3%（1/12）。其中治疗6周后EGFR敏感性突变清除的患者，较EGFR突变仍然存在的患者，中位PFS更长（NR vs 2.83个月；HR 0.09；95%CI, 0.02~0.54；p<0.01）。

结论：该研究表明，奥希替尼在伴有脑转移的EGFR T790M阳性的中国晚期NSCLC患者中，具有卓越的疗效、良好的血脑屏障穿透性和可控的毒副反应。NGS分析表明一代EGFR-TKI耐药后，血浆和CSF样本具有较大的异质性，对cfDNA的纵向分析有助于预测奥希替尼的有效性。

OA10.07 AURA 17研究再分析：探索奥希替尼在中国晚期NSCLC患者中的耐药机制

奥希替尼的生物标志物研究共入组来自AURA17研究的107例中国患者，这些患者在LSFD后24个月进展，采集患者基线和PD时的配对血浆游离DNA（cf DNA），采用覆盖75个基因突变位点的NGS芯片进行检测。同时在治疗过程中，采用ddPCR动态监测EGFR突变的变化（L858R, Ex19Del, T790M 和C797S），进一步探索奥希替尼的耐药机制的和分析cfDNA生物标志物和ORR、PFS和OS的相关性。

结果：107例患者的ORR为68.2%，mPFS为8.2个月，mOS为21.5个月。PD时，82例患者的cfDNA样本可检测到EGFR敏感突变（L858R或Ex19Del）。其中，15例检测到获得性C797S突变，与T790M突变均为顺式，且从血浆检测到C797S到PD的中位时间为2.8个月(1.4~8.4)。除此，11例患者检测到EGFR L718Q, I744T, C775Y, G796S/D, T854I突变或扩增。45例患者检测到旁路激活，包括AKT2, ALK, DDR2, ERBB2/3, HRAS, JAK1/2, KRAS, MET, NTRK1, PIK3CA, RIT1等。研究还发现，治疗3周时EGFR敏感突变清除与更好的ORR（78.7% vs 33.3%）、PFS（9.6 vs 4.0个月，p<0.001)和OS（21.5 vs 11.7个月，p<0.001）相关。治疗6周时EGFR敏感突变清除，也与更好的ORR（80% vs 36.8%）、PFS（8.3 vs 4.2个月，p<0.001）相关。同时PD时若仍存在T790M突变，也与较长的PFS（12.3 vs 5.5个月，p<0.001）和OS（21.3 vs 13.2个月，p=0.045）相关。但PD时存在获得性TP53突变与较差的PFS（4.2 vs 8.3个月，p=0.008）相关。

结论：这一研究揭示了奥希替尼在中国晚期NSCLC患者中，多样化的耐药机制。未来仍需要加快新药研发或联合策略，以克服这一临床挑战。

全体大会5个重磅研究之首

PL02.01 PACIFIC研究：Ⅲ期不可切非小细胞肺癌放化疗后Durvalumab方案与安慰剂对照的总体生存

靶向治疗之外，免疫治疗同样是NSCLC的重磅热点，尤其是自去年ESMO大会报道后风靡全球的PACIFIC研究。这个被学界誉为“海啸来袭”的研究，证实Durvalumab是第一个为III期不可切NSCLC患者带来PFS显著获益的免疫检查点抑制剂，将III期不可切NSCLC患者的中位PFS从5.6个月延长至16.8个月，降低48%的疾病进展风险（P<0.0001）。PACIFIC研究是近20多年来在III期不可切NSCLC治疗上首次为患者带来临床获益的里程碑式突破，正是基于PACIFIC研究结果， Durvalumab治疗方案被写进2018年第1版NCCN指南，并在美国加拿大和日本等全球多个国家地区获批上市，Durvalumab方案成为III期不可切NSCLC新的标准治疗方案。在观察到显著PFS获益的同时，我们仍期待OS结果的最终公布，希望能够为患者带来最大的总生存获益。据悉，PACIFIC研究OS数据将作为本届WCLC 5个重磅研究之首，于9月25日在WCLC全体大会现场公布！同时PACIFIC根据年龄、诱导化疗方案、肺炎并发症预防、PD-L1≥25%等因素进行的亚组分析，还将以mini Oral和壁报等形式报道。正值中秋佳节，期待PACIFIC OS和亚组数据给我们带来惊喜的学术大餐。